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Síndrome de Rett: Por que Ela Afeta Predominantemente Meninas (Genética Ligada ao X)

A síndrome de Rett é um distúrbio do neurodesenvolvimento autossômico dominante ligado ao X causado por mutações em MECP2. Afeta esmagadoramente as mulheres devido à genética fundamental.

Base Genética

• Gene: MECP2 (Xq28) — codifica proteína de ligação a metil-CpG 2, regula expressão gênica.
• Herança: >99% mutações de novo; raramente herdada de pai/mãe com mosaicismo germinativo.
• Letalidade masculina: Homens (46,XY) carecem de um segundo X → sem MECP2 funcional → encefalopatia neonatal grave, morte <2 anos (sobreviventes raros: Klinefelter 47,XXY ou mosaicismo somático).
• Sobrevivência feminina: Inativação X aleatória → expressão em mosaico → severidade variável.

Incidência

• Femininas: ~1 em 10.000–15.000 nascidos vivos.
• Masculinos: ~1 em 500.000 (apenas com 47,XXY ou mosaicismo).

Características Clínicas (Femininas)

• Desenvolvimento normal 6–18 meses → regressão (perda de fala, uso das mãos, marcha).
• Movimentos estereotipados das mãos (torcer, lavar).
• Convulsões, anormalidades respiratórias, escoliose, falha no crescimento.

Expressividade Variável

Inclinação da inativação X, tipo de mutação (sense vs. truncante) e modificadores causam ampla variação de severidade. Algumas mulheres são levemente afetadas.

Manejo

• Multidisciplinar: neurologia, ortopedia, GI, pneumologia, fisioterapia/terapia ocupacional/fonoaudiologia.
• Trofinetide (aprovado pelo FDA em 2023) melhora modestamente os sintomas.
• Ensaios de terapia gênica em andamento.