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Oncogenes: De Proto-oncogenes a Motores do Câncer

Oncogenes: Motores Mutados do Câncer

Proto-oncogenes são genes normais que regulam crescimento celular, diferenciação e sobrevivência. Oncogenes são suas versões mutadas/ativadas que impulsionam a transformação maligna.

Mecanismos de Ativação

• Mutação pontual: Ativação constitutiva (ex.: RAS G12V)
• Amplificação gênica: Cópias extras → superexpressão (HER2, MYC)
• Translocação cromossômica: Proteína de fusão (BCR-ABL, TMPRSS2-ERG)
• Inserção de promotor: Aumentador viral impulsiona superexpressão
• Superexpressão: Perda de controle regulatório

Principais Famílias de Oncogenes

Oncogene	Função Normal	Cânceres	Alvo Terapêutico
MYC	Fator de transcrição; ciclo celular, metabolismo	Linfoma de Burkitt, CPCP, mama, cólon	Indireto (inibidores BET, CDK)
RAS (HRAS, KRAS, NRAS)	GTPase; transdução de sinal de crescimento	Pâncreas (90%), cólon, pulmão, melanoma	Inibidores KRAS G12C (sotorasibe)
EGFR / HER2	Quinases de receptor de tirosina	Pulmão (EGFR), mama/gástrico (HER2)	TKIs (osimertinibe), ADCs (trastuzumabe)
PIK3CA	Subunidade catalítica do PI3K	Mama, endométrio, cólon	Alpelisibe (PI3Kα)
BCR-ABL	Quinase de tirosina de fusão	LMC, ALL Ph+	TKIs (imatinibe, dasatinibe)
ALK	Quinase de receptor de tirosina	NSCLC, linfoma de grandes células anaplásicas	Inibidores ALK (crizotinibe, lorlatinibe)

TP53: A Exceção

TP53 é um supressor tumoral (não proto-oncogene). Perda de função → instabilidade genômica. Mutado em >50% dos cânceres. "Guardião do genoma."

Oncologia de Precisão

• Perfilagem molecular identifica oncogenes acionáveis
• Terapias direcionadas melhoram desfechos em subconjuntos definidos
• Mecanismos de resistência impulsionam o desenvolvimento de drogas de próxima geração

Oncogenes são os aceleradores; supressores tumorais são os freios. O câncer precisa de ambos.