Genética da Anemia Falciforme: Mutação Pontual no Beta-Globina e Fisiopatologia

A doença falciforme (preferível a "anemia falciforme") é causada por uma específica mutação pontual no gene HBB que codifica a beta-globina.

Defeito Molecular

• Mutação: substituição de um único nucleotídeo (A→T) no códon 6 do exão 1: GAG → GTG.
• Mudança de Aminoácido: Ácido glutâmico (hidrofílico, carga negativa) → Valina (hidrofóbico) na posição 6 da cadeia beta-globina.
• Hemoglobina S (HbS): α₂β₂⁶ᵛᵃˡ. A HbS desoxigenada polimeriza em longas fibras, distorcendo os glóbulos vermelhos em formato de foice.

Cascata Fisiopatológica

1. Polimerização da HbS → rigidez dos glóbulos vermelhos, dano à membrana.
2. Hemólise (intravascular + extravascular) → anemia, bilirrubina, LDH↑, haptoglobina↓.
3. Oclusão vaso-oclusiva → lesão isquemia-reperfusão → crises de dor, dano orgânico (bazo, cérebro, rins, pulmões, ossos).
4. Inflamação crônica, ativação endotelial, hipercoagulabilidade.

Genética e Herança

• Autossômica recessiva. Homozigoto HbSS = anemia falciforme (mais grave).
• Heterozigoto HbAS = traço falciforme (geralmente assintomático; proteção contra malária).
• Heterozigotos compostos: HbSC, HbS/β-talassemia, HbSD, etc.

Terapias Modernas

• Hidroxiureia (induz HbF, reduz polimerização).
• Voxelotor (estabiliza afinidade de oxigênio da HbS).
• Crizanlizumabe (anti-P-selectina, reduz aderência).
• Curativo: Transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico (irmão compatível), Terapia gênica (lentiviral βᴬ-T87Q, edição CRISPR).

A triagem neonatal permite profilaxia precoce com penicilina, vacinação e início de hidroxiureia — transformando a sobrevivência.