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Tipos de doenças hereditárias: exemplos clássicos e classificação genética

Classificação das doenças genéticas

Segundo o Projeto Genoma Humano, doenças hereditárias resultam de alterações no DNA (mutações) e classificam-se em quatro grandes grupos:

1. Monogênicas (mendelianas): mutação em gene único. Padrões: autossômica dominante, autossômica recessiva, ligada ao X (dominante/recessiva). Ex: fibrose cística, anemia falciforme, doença de Huntington, distrofia muscular de Duchenne.
2. Multifatoriais (complexas): múltiplos genes + fatores ambientais. Ex: diabetes tipo 2, hipertensão, doenças coronarianas, esquizofrenia, lábio leporino.
3. Cromossômicas: alterações numéricas (aneuploidias) ou estruturais (deleções, translocações, inversões) de cromossomos inteiros ou segmentos grandes. Ex: síndrome de Down (trissomia 21), Turner (45,X), Klinefelter (47,XXY), síndrome do cri-du-chat (deleção 5p).
4. Mitocondriais: mutações no DNA mitocondrial (herança materna). Afetam tecidos de alta demanda energética (nervoso, muscular, cardíaco). Ex: MELAS, MERRF, neuropatia óptica de Leber.

Três exemplos clássicos

Síndrome de Marfan (autossômica dominante — FBN1)

• Gene: FBN1 (fibrila-1), proteína da matriz extracelular / microfibrilas
• Manifestações: esquelético (dolicostenomelia, aracnodactilia, pectus excavatum/carinatum, escoliose, pés planos), ocular (ectopia lentis, miopia alta, descolamento retina), cardiovascular (dilatação raiz aórtica, dissecção aórtica, prolapso mitral)
• Inteligência: preservada
• Prevalência: ~1:5.000. Penetrância completa, expressividade variável
• Manejo: betabloqueadores/ARA (reduzem estresse parede aórtica), ecocardiograma seriado, cirurgia profilática raiz aórtica se ≥50mm (ou <50mm com fatores de risco), evitar esportes de contato/isométricos intensos

Anemia falciforme (autossômica recessiva — HBB)

• Mutação: Glu6Val na cadeia β-globina → HbS polimeriza em baixa O₂
• Fisiopatologia: hemácias falciformes → vaso-oclusão, hemólise crônica, endotelial disfunção, inflamação
• Complicações: crises dolorosas, síndrome torácica aguda, AVC (crianças), necrose avascular quadril/ombro, priapismo, nefropatia, retinopatia proliferativa, infecções (hipoesplenismo funcional)
• Tratamento: hidroxiureia (aumenta HbF), transfusão crônica (prevenção AVC), transplante alogênico (curativo), voxelotor, crizanlizumabe. Triagem neonatal universal no Brasil.

Doença de Tay-Sachs (autossômica recessiva — HEXA)

• Defeito: deficiência de hexosaminidase A → acúmulo de gangliosídeo GM2 em neurônios
• Formas:
  • Infantil clássica: início 3-6 meses, regressão neurodegenerativa, morte aos 3-4 anos
  • Juvenil: início 2-10 anos, curso subagudo
  • Tardia/adulto: início na vida adulta, ataxia, fraqueza, psiquiatria
• População de risco: judeus ashkenazi (portadores 1:27), cajuns, franco-canadenses. Triagem de portadores recomendada.
• Sem tratamento curativo: cuidado paliativo, terapia gênica em pesquisa

Aconselhamento genético

Essencial para famílias afetadas: risco de recorrência, testes pré-implantacionais (PGT-M), diagnóstico pré-natal (vilo corial, amniocentese), triagem de portadores em populações de risco.