Inchaço em ambas pernas ou tornozelos geralmente resulta de distúrbio cardiovascular, embora coágulo sanguíneo cause inchaço em apenas um lado. Condições cardíacas diretas, incluindo pericardite, cardiomiopatia e insuficiência cardíaca resultam em inchaço. Distúrbios venosos como tromboflebite, insuficiência venosa crônica e varizes também causam inchaço. Infecções em veias ou no coração também podem causar inchaço.
Distúrbios renais, incluindo insuficiência renal ou síndrome nefrótica, causam inchaço. Lesões nas pernas ou tornozelos (queimadura solar, picadas, fratura, tendão rompido, gota, artrite, bursite) também causam inchaço. Bloqueio de linfonodos na virilha ou pernas causa inchaço, assim como cirurgia recente na perna ou pé. Problemas hepáticos como cirrose ou insuficiência hepática também causam inchaço. Mulheres com TPM podem inchar antes ou durante a menstruação.
Ficar sentado ou em pé por longo período permite acúmulo de fluido nas pernas e tornozelos. Terapia hormonal ou medicamentos para diabetes, hipertensão e depressão também causam inchaço, assim como AINEs (ibuprofeno, naproxeno). Obesidade causa inchaço; desnutrição ou inanição também. Inchaço leve nos tornozelos e pernas é comum nos últimos meses de gravidez, piorando em clima quente ou úmido.