Vírus da vaca e da varíola pertencem à mesma família (Poxviridae) e partilham antígenos de superfície semelhantes. A infeção pela vaca desencadeia anticorpos que reconhecem estes antígenos partilhados. Após exposição posterior à varíola, o sistema imunológico neutraliza rapidamente o vírus usando anticorpos reagentes cruzados.
Em 1796, Edward Jenner demonstrou isto ao inocular um menino com vaca, depois expô-lo à varíola—o menino permaneceu imune. Esta descoberta levou à vacina contra a varíola e à erradicação global, uma das maiores conquistas da saúde pública.