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Entendendo Deleções de DNA: Tipos, Consequências e Métodos de Detecção

Uma deleção mutacional é a perda de um ou mais nucleotídeos de uma sequência de DNA. Deleções variam de um único par de bases a genes inteiros ou grandes segmentos cromossômicos. Elas surgem de erros na replicação, reparo, recombinação do DNA ou exposição a mutágenos (radiação, produtos químicos).

Classificação por Tamanho

• Pequenas deleções (< 1 kb): Frequentemente dentro de um gene; podem causar deslocamento do quadro de leitura ou perda de aminoácidos dentro do quadro.
• Deleções no nível do gene: Perde um ou mais genes inteiros.
• Grandes deleções (> 1 Mb): Visíveis no cariótipo (por exemplo, síndromes de microdeleção).
• Deleções cromossômicas: Perde um segmento cromossômico (terminal ou intersticial).

Consequências Funcionais

1. Mutações de Deslocamento do Quadro de Leitura (Pequenas deleções não múltiplas de 3)

• Altera o quadro de leitura a jusante → sequência de aminoácidos completamente diferente → códon de parada prematuro → proteína truncada, geralmente não funcional.
• Freqüentemente desencadeia decaimento de mRNA mediado por códon sem sentido (NMD) → nenhuma proteína produzida (alelo nulo).

2. Deleções Dentro do Quadro de Leitura (Múltiplos de 3 bases)

• Remove um ou mais aminoácidos sem deslocamento do quadro.
• O efeito depende da importância do domínio: pode ser benigno, reduzir a função ou alterar interações proteicas.
• Exemplo: ΔF508 em CFTR (fibrose cística) — deleção de fenilalanina na posição 508 → má dobração, degradação.

3. Perda de Função Gênica (Deleção de Gene/Exão Inteiro)

• Haploinsuficiência: Uma cópia funcional insuficiente para fenótipo normal (por exemplo, TBX1 na síndrome de deleção 22q11.2).
• Perda de supressor tumoral: Deleções de TP53, RB1, PTEN impulsionam o câncer.

4. Disrupção de Elementos Regulatórios

• Deleções em promotores, aumentadores, silenciadores, isoladores → expressão gênica alterada (tempo, nível, especificidade tecidual).
• Exemplo: Deleções de aumentador de SOX9 → displasia camomílica (reversão sexual, defeitos esqueléticos).

5. Anormalidades Cromossômicas (Grandes Deleções)

• Síndromes de genes contíguos: Múltiplos genes adjacentes perdidos → fenótipos complexos.
• Exemplos: 22q11.2 deleção (DiGeorge/velocardiofacial), 15q11.2 (Prader-Willi/Angelman), 5p (Cri-du-chat), 7q11.23 (Williams).
• Podem causar atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual, anomalias congênitas, características dismórficas.

Métodos de Detecção

• PCR/qPCR: Detecção direcionada de deleções conhecidas (por exemplo, ΔF508, deleções de exão em DMD).
• MLPA (Amplificação por Ligação Dependente de Múltiplas Sondas): Detecta CNVs no nível do exão em genes específicos.
• Microarray Cromossômico (CMA): Detecção genômica de CNVs > 50–100 kb. Teste de primeira linha para atraso no desenvolvimento/autismo/anomalias congênitas.
• Sequenciamento do Genoma Inteiro (WGS): Detecção com resolução de par de bases de todas as classes de variantes, incluindo pequenas deleções.
• FISH (Híbridação In Situ Fluorescente): Visualização direcionada de loci específicos em cromossomos de metáfase/interfase.
• Cariótipo: Detecta grandes deleções (> 5–10 Mb) e rearranjos balanceados.

Significado Clínico

Deleções são uma causa importante de doenças genéticas. A interpretação requer: tamanho, conteúdo gênico, herança (de novo vs. herdado), frequência populacional (gnomAD-SV) e evidência funcional. Aconselhamento genético é essencial para famílias.