Embora o estigma anexado à depressão tenha sido mostly removido, ainda há grande ignorância sobre o transtorno. Muitas pessoas podem dizer os sintomas de depressão, mas poucas podem listar as possíveis causas, especialmente as físicas. Como com qualquer condição mental, existem causas que são físicas, bem como psicológicas, e cada possibilidade deve ser examinada.
Uma das causas físicas mais comuns de depressão é passar por estresse. Trauma físico também pode causar depressão. Esta é ocorrência comum entre soldados em tempo de guerra e policiais após incidentes violentos, e psicólogos observam sinais de depressão após estas experiências. Porém, incidentes mais mundanos como acidentes de carro podem contribuir para depressão.
Frequentemente contrair uma doença ou condição física pode causar depressão. Doenças como AIDS podem fazer pessoa sentir-se fisicamente fraca, e essa falta de força pode corroer a reserva de uma pessoa e levar à depressão. Isso frequentemente se torna espiral descendente porque depressão torna sistema imunológico mais fraco, o que torna ainda mais difícil para pessoa combater ou suportar a doença.
Medicação tomada para curar o corpo pode ter efeito colateral não antecipado de causar depressão. Isso é frequentemente difícil de determinar, porém, porque a doença em si tem que ser descartada como causa da depressão ou a medicação tem que ser parada para ver se a depressão termina quando a medicação é parada.
Embora depressão como condição não possa ser herdada completamente, uma suscetibilidade à depressão tem alguns laços genéticos. Familiares que desenvolvem depressão frequentemente têm genética ligeiramente diferente daqueles que não desenvolvem. Porém, só porque uma pessoa tem suscetibilidade genética para depressão não garante que contrairá a condição.
Neurotransmissores são químicos que permitem comunicação dentro do corpo e podem afetar grandemente o humor e emoções de uma pessoa. É comum para pessoas que sofrem de depressão verem quantidades abaixo da média de serotonina e norepinefrina, dois neurotransmissores principais. Embora não se possa dizer se depressão causa isso, a maioria dos medicamentos para depressão tenta restaurar o equilíbrio nestes neurotransmissores, e assim restaurar o equilíbrio no humor e emoções do paciente.