Genética do Câncer de Pancreas: Mutações Herdadas e Risco Multifatorial

O risco de câncer de pancrea é influenciado por variantes genéticas herdadas, mas não segue herança mendeliana simples. Em vez disso, surge de interações complexas entre múltiplos genes e exposições ambientais.

Mutações Herdadas de Alta Penetrância

• BRCA2: 5–10% do câncer de pancrea familiar; também risco de mama/ovário/próstata.
• CDKN2A (p16): Síndrome de melanoma múltiplo atípico familiar (FAMMM); risco de câncer de pancrea ~17%.
• Genes de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM): Predisposição a câncer colorretal/endometrial; risco de pancrea elevado 8–9 vezes.
• PALB2, ATM, STK11 (Peutz-Jeghers), PRSS1 (pancreatite hereditária): Genes adicionais de penetrância moderada.

Contribuintes Poligênicos e Ambientais

• GWAS identificaram >30 variantes comuns de baixa penetrância.
• Tabagismo (dobra o risco), obesidade, diabetes, pancreatite crônica, exposições ocupacionais (químicos, metais).
• Interações gene-ambiente amplificam o risco (ex.: tabagismo + BRCA2).

Implicações Clínicas

• Aconselhamento/teste genético recomendado para: histórico pessoal/familiar de câncer de pancrea, início precoce (<50), múltiplos cânceres primários, ascendência judaica asquenaze.
• Vigilância (RM/EUS) para portadores de mutação de alto risco geralmente começa aos 50 anos ou 10 anos antes do diagnóstico familiar mais precoce.

A maioria dos cânceres de pancrea é esporádica; mutações herdadas respondem por ~10% dos casos. Avaliação de risco integra genética, histórico familiar e fatores modificáveis.