Genética do Transtorno Bipolar: Arquitetura Poligênica e Interação Gene-Ambiente

O transtorno bipolar (TB) não tem um único gene causal. É um transtorno poligênico com alta herdabilidade (~60–85%).

Arquitetura Genética

• Variantes comuns (GWAS): >100 loci identificados (ex.: CACNA1C, ANK3, ODZ4, TRANK1, SYNE1, MAD1L1). Cada uma confere risco minúsculo (OR 1,05–1,15). Escores de risco poligênico (PRS) explicam ~5–10% da variância.
• Variantes raras: CNVs, mutações exômicas (ex.: AKAP11—efeito grande, ultra-raras).
• Sobreposição trans-transtorno: Genética compartilhada com esquizofrenia, TDM, TDAH, criatividade.

Vias Funcionais

• Canais de cálcio dependentes de voltagem (CACNA1C)
• Neurodesenvolvimento, plasticidade sináptica, regulação circadiana
• Transdução de sinal (cAMP, GSK3β)

Interação Gene-Ambiente (G×E)

• Trauma na infância × PRS → maior risco de TB.
• Uso de cannabis × vulnerabilidade genética → início mais precoce.
• Disrupção circadiana × variantes de genes do relógio → instabilidade de humor.

Status Clínico

Teste genético é não diagnóstico. O PRS permanece uma ferramenta de pesquisa. O histórico familiar é o melhor preditor clínico. Futuro: PRS + fatores clínicos para estratificação de risco e seleção de tratamento.