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Como Diagnosticar a Doença de Cushing: Sinais, Exames Confirmatórios e Etiológicos

Definição e Suspeita Clínica

A **Doença de Cushing** é a causa mais comum de **Síndrome de Cushing endógena** (excesso de cortisol por adenoma hipofisário secretor de ACTH). Afeta adultos 20-50 anos, mulheres 5x mais que homens. Suspeita clínica diante de sinais sugestivos (não patognomônicos isoladamente).

Sinais e Sintomas Cardinais (Procurar Combinação)

• Obesidade Centrípeta: Face lua cheia (plethora), gordura supraclavicular, "búfalo" (gordura dorsocervical), abdômen globoso com **estrias violáceas largas (>1cm)** em abdômen, flancos, mamas, coxas, braços. Membros finos (catabolismo).
• Pele: Fina, translúcida, equimoses espontâneas/Trauma mínimo, cicatrização lenta, acne, hirsutismo (mulheres), infecções fúngicas (intertrigo), estrias.
• Musculoesquelético: Fraqueza proximal (levantar cadeira, pentear cabelo), osteoporose (fraturas vertebrais assintomáticas, dor lombar), miopatia.
• Metabólico: Hipertensão arterial (80-85%), Diabetes mellitus / Intolerância glicose (resistência insulina), dislipidemia.
• Neuropsiquiátrico: Depressão, ansiedade, labilidade, irritabilidade, comprometimento cognitivo, psicose (raro).
• Reprodutivo: Amenorreia/oligomenorreia (mulheres), disfunção erétil/↓libido/ginecomastia (homens).
• Outros: Cefaleia (macroadenoma), alteração visual (quiasma), edema, tromboembolismo, infecções recorrentes.

Diagnóstico Laboratorial Escalonado (Guidelines Endocrine Society)

Fase 1: Confirmação do Hipercortisolismo (2 de 3 testes positivos em dias diferentes)

1. Cortisol Livre Urinário 24h (UFC): Coleta 24h rigorosa (volume, creatinina para validar completude). **Valor >limite superior normal (ex: >50-100 mcg/24h, varia lab).** Repetir 2-3x. Sensibilidade ~95%.
2. Cortisol Salivar Noturno (Meia-noite / 23h-0h): Reflete cortisol livre sérico. **Alta sensibilidade/especificidade (>95%).** Coleta domiciliar (salivete/tubo). Repetir 2 noites (não consecutivas necessariamente). Não fazer se trabalho noturno/sono irregular.
3. Teste Supressão Dexametasona 1mg (ON - Overnight): 1mg dexametasona PO às 23h → Cortisol sérico 8h manhã. **Não supressão (Cortisol >1,8 mcg/dL ou 50 nmol/L) = Positivo.** Sensibilidade alta, especificidade menor (falsos +: obesidade, depressão, álcool, estrogênio oral, drogas indutoras CYP3A4). **Teste Dexametasona 2mg/48h (Low Dose - LDDST) mais específico:** 0,5mg/6h x 48h → Cortisol 6h pós última dose. Não supressão >1,8 mcg/dL = Positivo.

Exclusão de Pseudocushing (Alcoolismo, Depressão Severa, Obesidade Mórbida, SOP, Gravidez): Teste Dexametasona-CRH (Dex-CRH) ou corticotropina (ACTH) + cortisol ritmico. Especialista decide.

Fase 2: Determinação da Etiologia (Dependente de ACTH vs Independente)

• ACTH Plasmático (Manhã, 8h, tubos pré-resfriados, gelo, centrifugação imediata):
  • **Suprimido / Indetectável (<5-10 pg/mL):** → **Independente de ACTH (Adrenal: Adenoma, Carcinoma, Hiperplasia Macronodular, Micronodular).** → **Imagem Adrenal (TC/RM).**
  • **Normal / Elevado (>10-20 pg/mL):** → **Dependente de ACTH (Hipófise = Doença Cushing vs Ectópico).** → Próximos passos.

Fase 3: Diferenciação Hipófise (Doença Cushing) vs Ectópico (se ACTH não suprimido)

1. Ressonância Magnética Hipófise (Protocolo Dinâmico 3mm, Gadolínio): Detecta microadenoma em ~60-70%. **Ausência não exclui.** Macroadenoma >1cm óbvio.
2. Teste Supressão Dexametasona Alta Dose (HDDST): 2mg/6h x 48h (ou 8mg noite única). **Supressão >50% UFC ou Cortisol sérico → Hipófise (Sensibilidade ~80-90%).** Sem supressão → Ectópico (ou macroadenoma hipofisário grande).
3. CRH (Corticorelina) 100mcg IV/SC: **↑ACTH ≥35-50% e/ou ↑Cortisol ≥20% → Hipófise.** Sem resposta → Ectópico. Disponibilidade limitada.
4. Petrosal Sinus Sampling (PSS) – Padrão Ouro Invasivo: Cateterismo seios petrosos bilaterais + periférica. **Gradiente Central/Periférico ACTH ≥2 (basal) ou ≥3 (pós-CRH) → Hipófise.** Localiza lateralização (direito/esquerdo) para cirurgia direcionada. Realizado por neurorradiologista intervencionista experiente.
5. Busca Tumor Ectópico (se suspeita forte / PSS negativo / clínica): TC Tórax/Abdômen/Pelve (cortes finos), PET-GA-68 DOTATATE / FDG-PET, Octreoscan. Tumores: Carcinoide bronquial/tímico, Pequenas células pulmão, PNET pancreático, Feocromocitoma, Meduloblastoma.

Requisitos para o Paciente (Things You'll Need)

• Encaminhamento médico (Endocrinologista).
• Kit coleta urina 24h / tubos saliva (fornecidos pelo lab).
• Dexametasona 1mg e 2mg/0,5mg comprimidos (prescrição).
• Agendamento coletas (lab/hospital) e exames imagem.
• Jejum 8h para coletas sanguíneas matinais (ACTH, Cortisol, Glicemia, Lipídios, Eletrólitos).
• Lista medicamentos atuais (interferentes: estrogênios orais, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, glicocorticoides, espironolactona).

Tratamento Resumo (Pós-Diagnóstico Etiológico)

• Doença Cushing (Hipófise): Cirurgia transesfenoidal endoscópica (1ª linha). Cura 80-90% micro. Recidiva ~10-20%. Radioterapia estereotáctica se falha. Medicamentos (ketoconazol, osilodrostat, mifepristona, pasireotida) ponte/preparo/recidiva/inoperável.
• Tumor Adrenal: Adrenalectomia laparoscópica unilateral (adenoma). Carcinoma: aberta + mitotano.
• ACTH Ectópico: Ressecção tumor primário. Controle médico hipercortisolismo (inibidores esteriodogênese). Adrenalectomia bilateral paliativa se irressecável.

Pós-cirurgia cura: Insuficiência adrenal temporária esperada → Reposição glicocorticoide (hidrocortisona) + desmame lento guiado por exames (meses). Vigilância recidiva vitalícia.