Mutações Herdadas: Germinativa vs. Somática vs. Cromossômica

Apenas mutações em células germinativas (espermatozoide, oócito, zigoto) são herdáveis. Mutações somáticas não são transmitidas à prole.

Ocorrem em gametas ou embrião precoce (antes da segregação germinativa).
Presentes em todas as células da prole (constitucional).
Padrões de herança: autossômico dominante (50% de transmissão), autossômico recessivo (25% afetados se ambos os pais são portadores), ligado ao X, mitocondrial (materno).
Exemplos: BRCA1/2, CFTR, F5 (Fator V Leiden), RET (MEN2).

Ocorrem em células não germinativas após a fertilização.
Não herdadas pela prole.
Expansão clonal → mosaicismo (se precoce) ou tumor (se mutações driver se acumulam).
Câncer é fundamentalmente uma doença genética somática (exceto síndromes de câncer hereditário onde mutação germinativa predispõe).

Aneuploidia: Cromossomos extras/faltantes (síndrome de Down 47,XX,+21; Turner 45,X; Klinefelter 47,XXY). Geralmente desjunção meiótica de novo.
Translocações: Balanceadas (portador fenotipicamente normal, risco reprodutivo) vs. desbalanceadas (consequências fenotípicas). Robertsonianas (fusão acrocêntrica) comuns.
Deleções/Duplicações/Inversões: Síndromes de microdeleção (22q11.2, 15q11.2, 1p36).
Podem ser herdadas (pai portador balanceado) ou de novo.

Patógenas: Perda/ganho de função → doença (mendeliana, cromossômica, predisposição ao câncer).
Benignas/Polimorfismo: Sem efeito fenotípico (a maioria das variantes).
Benéficas: Raras; vantagem seletiva (ex.: HBB traço falciforme → resistência à malária; CCR5 Δ32 → resistência ao HIV). Impulsionam a evolução.

Taxa de mutação germinativa: ~1,2 × 10⁻⁸ por base por geração (~60–70 mutações de novo por criança).
Idade paterna avançada ↑ mutações pontuais de novo (divisões de espermatogônias).
Idade materna avançada ↑ aneuploidia (desjunção meiótica).

Aconselhamento genético integra tipo de mutação, padrão de herança, penetrância e histórico familiar para avaliação de risco.