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Síndrome do X Frágil: Herança, Riscos de Premutação e Aconselhamento Genético

A síndrome do X frágil (SFX) é a causa hereditária mais comum de deficiência intelectual e transtorno do espectro autista. Resulta da expansão de repetições de trinucleotídeo CGG no gene FMR1 no cromossomo X (Xq27.3).

Categorias de Alelos

• Normal: <45 repetições CGG (transmissão estável).
• Intermediário (zona cinzenta): 45–54 repetições (pode expandir para premutação na prole).
• Premutação: 55–200 repetições (mRNA do FMR1 elevado, proteína normal); risco de FXTAS (tremor/ataxia) e FXPOI (insuficiência ovariana prematura).
• Mutação completa: >200 repetições (hipermetilação silencia FMR1 → ausência da proteína FMRP → SFX).

Padrões de Herança

Mãe Portadora de Premutação

• Cada filho: 50% de chance de herdar o alelo de premutação.
• Premutação materna → risco de expansão para mutação completa correlaciona com o tamanho da repetição:
  • 55–69: ~5–10% de expansão para mutação completa.
  • 70–79: ~30–50%.
  • 80–89: ~70–80%.
  • 90–100: >90%.
  • >100: ~99%.
• Filhos com mutação completa: afetados por SFX.
• Filhas com mutação completa: ~50% afetadas (inativação do X modula a gravidade); todas em risco de FXPOI.

Mãe com Mutação Completa

• 50% de transmissão da mutação completa para cada filho.
• Filhos: afetados.
• Filhas: expressividade variável devido à inativação do X.

Pai Portador de Premutação

• Todas as filhas herdam a premutação (cromossomo X do pai).
• Filhos herdam o cromossomo Y → não afetados, não portadores.
• Pais com mutação completa raramente se reproduzem (deficiência intelectual, desafios comportamentais).

Essenciais do Aconselhamento Genético

• Testar ambos os parceiros se um tem expansão do FMR1.
• Diagnóstico pré-natal: CVS/amnio com blot de Southern + PCR para dimensionamento de repetições e metilação.
• Teste genético pré-implantacional (PGT-M) para casais portadores.
• Teste em cascata para parentes em risco.
• Discutir riscos de FXTAS/FXPOI para portadores de premutação.

O teste para SFX é recomendado para: atraso no desenvolvimento/ID, autismo, história familiar de SFX/FXTAS/FXPOI, insuficiência ovariana prematura.