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Mutações EGFR no Câncer de Pulmão: Tipos, Testes e Implicações no Tratamento

Significado Clínico

EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) mutações são o driver açãoável mais comum no cancro do pulmão não pequenas células (NSCLC), especialmente adenocarcinoma. Prevalência: ~15% Ocidente, 35–50% Ásia; maior em nunca-fumadores, mulheres. Prediz sensibilidade a inibidores de tirosina quinase EGFR (TKI).

Principais Classes de Mutação

Classe	Exemplos	Frequência	Sensibilidade TKI
Clássica (sensibilizante)	Deleção exão 19 (del19), L858R (exão 21)	~85–90% de EGFR+	Alta (1ª/2ª/3ª gen)
Inserções exão 20	A767_V769dup, D770_N771insSVD, etc.	~4–10%	Resistente a 1ª/2ª/3ª gen; sensível a específicos exão 20 (amivantamabe, mobocertinibe, CLN-081)
Resistência (adquirida)	T790M (exão 20), C797S, L718Q, G724S, etc.	Progressão pós-TKI	T790M → osimertinibe (3ª gen); C797S cis/trans → estratégias combinadas
Sensibilizante incomum	G719X (exão 18), L861Q (exão 21), S768I (exão 20)	~5–10%	Variável; frequentemente respondem a afatinib/osimertinibe

Padrões de Testagem

• Método: Painel NGS (biópsia tecido ou biópsia líquida/ctDNA) – deteta todas as classes + co-mutações (TP53, MET amp, PIK3CA).
• Momento: No diagnóstico (NSCLC adenocarcinoma avançado); na progressão em TKI (mecanismo de resistência).
• Biópsia líquida: Não invasiva; deteta resistência mais cedo; tecido se negativo/insuficiente.

Algoritmo de Tratamento (2024)

1. 1ª linha (clássica): Osimertinibe (preferido; benefício OS FLAURA, atividade SNC). Alternativas: afatinib, dacomitinibe, gefitinibe, erlotinibe.
2. 1ª linha (inserção exão 20): Amivantamabe + quimio (PAPILLON) ou mobocertinibe (aprovação acelerada retirada EUA; disponível noutros locais).
3. Progressão em 1ª/2ª gen: Testar T790M → osimertinibe se +; senão quimio ± bevacizumabe.
4. Progressão em osimertinibe: Biópsia/ctDNA para mecanismo de resistência → ensaio clínico (TKI 4ª gen, combinações) ou quimio ± anti-angiogénico.
5. Metástases cerebrais: Osimertinibe penetra BHE; terapia local (SRS) para sintomático/oligoprogressivo.

Principais Co-Mutações que Impactam o Resultado

• Co-mutação TP53 → PFS mais curto, maior risco de transformação.
• Amplificação MET → resistência de bypass; ensaios capmatinibe + osimertinibe.
• Perda RB1/PTEN → transformação em pequenas células.

Horizontes Emergentes

• TKI 4ª gen (BLU-945, BBT-207) visando C797S.
• Conjugados anticorpo-fármaco (patritumabe deruxtecano).
• Bispecíficos (amivantamabe).
• Neoadjuvante/adjuvante osimertinibe (ADAURA – benefício DFE em estádio IB–IIIA).

Conclusão

A testagem EGFR é obrigatória em NSCLC não escamoso. A subclasse de mutação determina a terapia de primeira linha. Monitorização serial (ctDNA) orienta a gestão da resistência. Ensaios clínicos oferecem opções de próxima linha.