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Doença de Huntington: Expansão de Repetição CAG no Cromossomo 4

Doença de Huntington (DH) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo causado por uma expansão de repetição de trinucleotídeo CAG no gene HTT (gene huntingtin) localizado no braço curto do cromossomo 4 (4p16.3).

Limites Genéticos

• Normal: ≤35 repetições CAG — nenhum risco de doença.
• Intermediário (penetrância reduzida): 36–39 repetições — pode não desenvolver sintomas, mas pode expandir na prole.
• Patogênico (penetrância completa): ≥40 repetições — virtualmente certo desenvolver DH se a expectativa de vida permitir.

Padrão de Herança

DH segue herança autossômica dominante. Cada filho de um pai afetado tem uma chance de 50% de herdar o alelo expandido. O tamanho da repetição tende a se expandir ainda mais durante a transmissão paterna (antecipação), levando a início mais precoce em gerações sucessivas.

Fisiopatologia

O trato CAG expandido se traduz em um alongamento de poliglutamina (polyQ) na proteína huntingtina. Essa proteína mutante dobra incorretamente, forma agregados e exerce efeitos tóxicos — particularmente em neurônios estriados e corticais — através de transcrição disfuncional, disfunção mitocondrial, transporte axonal prejudicado e exicitotoxicidade.

Características Clínicas

• Motor: Coreia (movimentos involuntários, semelhantes a dança), distonia, rigidez, comprometimento da marcha, disartria, disfagia.
• Cognitivo: Disfunção executiva, processamento lento, comprometimento da memória, demência eventual.
• Psiquiátrico: Depressão, ansiedade, irritabilidade, apatia, psicose, risco de suicídio (elevado).

O início geralmente ocorre na meia-idade (30–50 anos), mas DH juvenil (<20 anos) e de início tardio (>60) existem. Início mais precoce correlaciona com expansões de repetição maiores.

Diagnóstico e Testes

• Teste genético (PCR/blot de Southern para tamanho da repetição CAG) confirma o diagnóstico em indivíduos sintomáticos.
• Teste preditivo está disponível para adultos em risco (geralmente ≥18) com amplo aconselhamento genético pré e pós-teste, exame neurológico e avaliação psiquiátrica. É uma decisão profundamente pessoal com implicações profundas.

Embora nenhuma terapia modificadora da doença exista ainda, cuidados multidisciplinares (neurologia, psiquiatria, genética, serviço social) otimizam a qualidade de vida. Ensaios clínicos visando a redução do HTT (oligonucleotídeos antissenso, silenciamento gênico) estão em andamento.