A difenoxilato é quimicamente relacionada a narcóticos e pode causar euforia. Apresenta alto risco de dependência psicológica e física, levando ao uso excessivo. Por isso, é combinada com atropina, cujos efeitos adversos em doses altas dissuadem o abuso.
Muitos efeitos possíveis, alguns exigem atenção médica: confusão, depressão, dificuldade urinária, tontura, sonolência, boca e pele secas, febre, retenção de líquidos, rubor, dor de cabeça, taquicardia e sedação.
Podem ocorrer, alguns graves. Obstrução intestinal é rara. Mais comum: desconforto abdominal, distensão, indigestão, perda de apetite, náusea ou vômito.
Se usada para diarreia causada por antibióticos, pode piorar os sintomas. Interage com álcool, barbitúricos, tranquilizantes e antidepressivos.
Pode ocorrer se o uso exceder a dose ou duração recomendada. Sinais: cãibras musculares e abdominais, suor, tremores e vômitos.