Testes para efeitos de longo prazo de substitutos do açúcar estão em andamento desde os anos 1970. Produtos como stevia, sorbitol, xilitol, aspartame, acesulfame, sacarina e sucralose têm sido objeto de extensa pesquisa científica.
Existem dois tipos principais de substitutos do açúcar, sintéticos e não sintéticos. O aspartame é o substituto sintético mais amplamente utilizado. Aprovado para uso em mais de 100 países, o aspartame é uma das substâncias mais amplamente testadas já permitidas no abastecimento alimentar dos EUA. O aspartame é encontrado nas marcas Equal e NutraSweet. A sucralose, por outro lado, é um substituto não sintético, de baixo teor de açúcar, e é mais nova no mercado. Encontra-se na marca Splenda e é feita de açúcar e, portanto, contém uma quantidade vestigial de calorias por grama.
Produtos contendo aspartame são obrigados a informar na embalagem que pessoas que têm a rara doença genética fenilcetonúria (PKU) são aconselhadas a evitar estes itens.
A Internet tem sido um terreno fértil para lendas urbanas envolvendo o aspartame como causa de doença de Alzheimer, esclerose múltipla, danos cerebrais e outras doenças, incluindo câncer. De fato, a maioria dos substitutos do açúcar tem sido ligada a câncer em animais de laboratório, incluindo a sacarina. Um estudo recente divulgado pelo Instituto Nacional do Câncer concluiu não haver relação entre adoçantes artificiais e câncer em humanos.
Embora nenhuma pesquisa científica apoie as alegações, alguns efeitos colaterais de curto prazo associados a substitutos do açúcar incluem dor de cabeça ou enxaqueca, agitação e pânico, tontura e/ou diarreia.