Cientistas não sabem a causa exata das enxaquecas. Genes são pensados para desempenhar um papel, já que enxaquecas tendem a ocorrer em famílias. A teoria mais amplamente aceita é que o cérebro não consegue lidar adequadamente com o neurotransmissor serotonina. Este neurotransmissor também é pensado para contribuir para epilepsia e depressão maior. Pessoas com enxaquecas frequentemente têm outra condição crônica (chamada comorbidade) como depressão maior ou epilepsia.
Segundo um estudo de 1997 do Laboratório Nacional de Oak Ridge, uma forma mutada do cromossomo 19 aparece em pessoas que têm problemas de coordenação durante ataques de enxaqueca. Estes problemas de coordenação são semelhantes aos comuns em alguns ataques de epilepsia. Este cromossomo age de maneira semelhante ao cromossomo em camundongos com dificuldades de coordenação e convulsões, conhecido como cromossomo 8 Cacnl1a4.
Outra pista de que enxaquecas e epilepsia podem estar ligadas é que alguns medicamentos originalmente feitos para epiléticos também ajudam a parar a dor de enxaqueca. Estes medicamentos incluem Topamax (ingrediente ativo topiramato), que foi originalmente comercializado em 1979 para prevenir convulsões epiléticas. Pacientes relataram a seus médicos que seus ataques de enxaqueca diminuíram ou pararam. Médicos começaram a prescrever Topamax off-label para enxaquecas. Em 2004, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA também o aprovou para tratar enxaquecas.
Depressão maior pode ser outra causa que liga tanto enxaquecas quanto epilepsia juntas em algumas pessoas. Um estudo de 2007, "Co-ocorrência de depressão maior ou tentativa de suicídio com enxaqueca com aura e risco para convulsão não provocada" (Dale C. Hesdorffer, PhD, et al; 2007), mostrou que um alto número de pessoas com enxaquecas tentou cometer suicídio e desenvolveu convulsões. Tomar antidepressivos diariamente ajudou algumas pessoas com enxaquecas a ter menos ataques.
Ainda não se sabe se epilepsia causa enxaquecas ou enxaquecas causam epilepsia ou se depressão causa tanto epilepsia quanto enxaquecas. Parece mais do que coincidência que todos os três apareçam juntos ou o aparecimento de um signifique que os outros dois poderiam possivelmente aparecer, mas não é provado. Mas embora uma pessoa com enxaquecas possa não desenvolver nem depressão nem epilepsia, ela ainda deve estar ciente de que poderia desenvolvê-las no futuro.
Genes podem determinar se uma pessoa é mais propensa a desenvolver enxaquecas, epilepsia ou depressão. Composição genética semelhante não significa que uma pessoa é 100 por cento mais propensa a desenvolver qualquer ou todas estas condições quando exposta a fatores como tabagismo, bebida, insônia, altos níveis de estresse ou outras condições conhecidas por desencadear ataques de enxaqueca, convulsões epiléticas ou episódios de depressão.