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Detecção Pré-Sintomática da Doença de Huntington: Testes Genéticos e Aconselhamento

O que é a Doença de Huntington (DH)?

Doença neurodegenerativa hereditária autossómica dominante, penetrância completa. Causa: Expansão de repetições CAG no gene HTT (cromossoma 4p16.3) → proteína huntingtina mutante tóxica. Neurónios estriados (núcleo caudado, putamen) e córtex mais vulneráveis. Início típico: 30-50 anos (juvenil < 20 anos se CAG > 60). Progressão 15-20 anos até morte. Sintomas: Coreia (movimentos coreicos), distúrbios psiquiátricos (depressão, irritabilidade, apatia, psicose), declínio cognitivo (funções executivas, memória), disfagia, perda peso.

Genética e Herança

• Autossómico dominante: Cada filho de progenitor afetado tem 50% probabilidade de herdar alelo expandido.
• Número repetições CAG:
  • ≤ 26: Normal
  • 27-35: Intermediário (não desenvolve, mas pode expandir na geração seguinte — risco descendentes)
  • 36-39: Penetrância reduzida (pode não manifestar / início tardio)
  • ≥ 40: Penetrância completa (desenvolverá se viver o suficiente)
• Antecipação: Expansão CAG na meiose (especialmente transmissão paterna) → início mais precoce, severidade ↑ nas gerações seguintes.

Teste Genético Pré-Sintomático (Presintomático)

Quem Pode Fazer?

• Adultos (≥ 18 anos) com risco 50% (progenitor afetado confirmado geneticamente OU avô afetado + progenitor falecido/recusa teste + risco 25%).
• Não recomendado em menores de 18 anos (autonomia futura, impacto psicossocial, ausência benefício médico imediato — exceto planeamento reprodutivo).

Processo Obrigatório (Guidelines Internacionais — EHDN, HDSA, IHA)

1. Consulta genética pré-teste (mínimo 1-2 sessões): Informação sobre doença, genética, significado resultado (positivo/negativo), implicações (seguro, emprego, família, reprodutivo), apoio psicossocial, tempo para reflexão.
2. Avaliação psicológica/psiquiátrica basal (excluir depressão/ansiedade severa ativa, ideação suicida — alto risco pós-resultado positivo).
3. Consentimento informado escrito específico para teste preditivo.
4. Colheita sangue (EDTA) → laboratório genético acreditado (análise PCR / fragment analysis / Southern blot para CAG).
5. Consulta pós-teste (resultado presencial, obrigatório): Entrega resultado + apoio imediato + plano seguimento.
6. Aconselhamento contínuo (psicologia, genética, neurologia, serviço social) — essencial independentemente do resultado.

Resultado Positivo (CAG ≥ 36 / penetrância reduzida 36-39)

• Confirma que desenvolverá DH (idade início variável; correlação inversa CAG vs idade início — mas grande variabilidade individual).
• Permite: Planeamento vida (carreira, finanças, seguros, família), decisões reprodutivas (PGT-M / diagnóstico pré-implantação, diagnóstico pré-natal — CVS/amniocentese), participação ensaios clínicos (neuroproteção, silencing HTT — ex: tominersen, branaplam), preparação antecipada cuidados.
• Riscos: Distress psicológico (depressão, ansiedade, suicídio), discriminação genética (seguros, emprego — leis variam: GINA EUA, RGPD/Lei Portuguesas protegem), impacto familiar (culpa sobrevivente, tensão).

Resultado Negativo (CAG ≤ 35)

• Exclui DH no consultante (não herdou alelo expandido).
• Alívio enorme, mas pode surgir «culpa do sobrevivente» (irmãos/filhos ainda em risco).
• Filhos do consultante: Risco 0% (não herdou alelo).

Diagnóstico Sintomático (Confirmação)

• Sinais motores (coreia, rigidez, distonia, disartria, disfagia) + declínio cognitivo + psiquiátrico + história familiar.
• Exame neurológico (UHDRS — Unified Huntington's Disease Rating Scale).
• Teste genético confirmatório (mesmo laboratório).
• Neuroimagem: TC/RM — atrofia caudado/putamen (caudado ↑), alargamento cornos frontais ventrículos, atrofia cortical difusa tardia. Não diagnóstico isolado.
• PET-FDG / SPECT: Hipometabolismo estriado precoce (pré-sintomático).

Planeamento Reprodutivo

• PGT-M (Diagnóstico Genético Pré-Implantação): FIV + biópsia trofectoderma blastocisto → teste HTT CAG → transferência embrião não expandido. Permite ter filhos biológicos livres da mutação.
• Diagnóstico Pré-Natal: CVS (11-14 sem) ou Amniocentese (15-18 sem) → teste HTT. Decisão de interrupção se positivo (pessoal, complexa, apoio essencial).
• Gametas doadores / Adoção.

Recursos e Apoio

• Associações nacionais: Associação Portuguesa de Doença de Huntington (APDH), Huntington's Disease Society of America (HDSA), European Huntington Disease Network (EHDN).
• Centros de referência / Clínicas multidisciplinares DH (Neurologia, Genética, Psiquiatria, Neuropsicologia, Fisioterapia, Terapia Ocupacional, Fonoaudiologia, Nutrição, Serviço Social, Cuidados Paliativos).
• Ensaios clínicos: ClinicalTrials.gov, EHDN trials, Roche GENERATION HD1/2, UniQure AMT-130, Novartis branaplam, Wave Life Sciences.