Doença de Huntington: Genética, Fisiopatologia, Características Clínicas e Herança

A doença de Huntington (DH) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma expansão de repetição de trinucleotídeo CAG no gene HTT no cromossomo 4p16.3. O alelo normal contém ≤35 repetições CAG; 36–39 repetições conferem penetrância reduzida, enquanto ≥40 repetições causam penetrância completa com desenvolvimento quase certo da doença.

Patogênese

O trato CAG expandido se traduz em um trajeto de poliglutamina alongado na proteína huntingtina. A huntingtina mutante (mHTT) forma agregados intracelulares, disrupta a regulação transcripcional, prejudica a função mitocondrial e o transporte axonal, e altera a sinalização sináptica. Essas perturbações culminam em perda neuronal seletiva, mais prominentemente no estriado (caudado e putâmen) e córtex cerebral.

Manifestações Clínicas

• Motor: Coreia (movimentos involuntários semelhantes a dança), distonia, rigidez, bradicinesia, comprometimento da marcha e disartria.
• Cognitivo: Disfunção executiva, planejamento e organização prejudicados, declínio de memória e eventual demência.
• Psiquiátrico: Depressão, ansiedade, irritabilidade, apatia, comportamentos obsessivo-compulsivos e psicose.

O início tipicamente ocorre na meia-idade (30–50 anos), mas formas juvenis existem com expansões de repetições maiores.

Herança e Testes Genéticos

Cada filho de um pai afetado tem 50% de chance de herdar o alelo expandido. O teste genético preditivo está disponível, mas requer extenso aconselhamento pré e pós-teste devido às profundas implicações psicológicas. Atualmente, nenhuma terapia modificadora da doença existe; o manejo é sintomático e de suporte, envolvendo cuidados multidisciplinares para sintomas motores, cognitivos e psiquiátricos.