Doença de Tay-Sachs: Mutações do Gene HEXA e Mecanismo Patogênico

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Doença de Tay-Sachs: Mutações do Gene HEXA e Mecanismo Patogênico

A doença de Tay-Sachs é causada por mutações de perda de função no gene HEXA (15q23-q24), codificando a subunidade α da β-hexosaminidase A (HexA). HexA é uma enzima lisossomal essencial para o catabolismo do GM2 gangliosídeo.

Patogênese Molecular

Mutações HEXA → subunidade α ausente/defeituosa → dimero HexA (αβ) instável → <1% de atividade residual (infantil clássico).
GM2 gangliosídeo se acumula em lisossomos neuronais → corpos citoplasmáticos membranosos (MCBs).
Disfunção e morte neuronal → neurodegeneração progressiva.

Espectro de Mutações

Mais de 200 variantes patogênicas relatadas: inserções, deleções, sítio de splicing, sensível, nonsense.
Heterogeneia alélica: Diferentes mutações → diferente atividade residual → espectro fenotípico (infantil, juvenil, início tardio).
Mutações fundador em populações específicas (ver Artigo 161527).
Alelos pseudodeficientes (R247W, R249W): Reduzem atividade vs. substrato artificial (4-MUG) mas não vs. GM2 natural; benignos.

Correlação Genótipo-Fenótipo

Genótipo	HexA Residual	Fenótipo
Nulo / Nulo	<1%	Infantil clássico
Nulo / Residual	1–5%	Juvenil
Residual / Residual	5–15%	Início tardio (LOTS)
Pseudodeficiente / Patogênico	Normal (substrato natural)	Portador assintomático

Implicações

Teste de portador: Deve distinguir pseudodeficiente (DNA necessário).
Diagnóstico pré-natal: Ensaio enzimático em CVS/amniócitos + sequenciamento confirmatório.
Desenvolvimento terapêutico: Abordagens específicas de mutação (copeadores para mutações de má dobração, read-through para nonsense, terapia gênica para todas).
Deficiência de ativador GM2 (variante AB): Mutações GM2A causam fenótipo idêntico; teste se HEXA negativo.

O eixo HEXA-GM2 exemplifica como um único defeito enzimático se desdobra em falha neurológica catastrófica.