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Ciclo de Krebs: Enzimas, Função e Metabolismo

O ciclo do ácido cítrico é principalmente conhecido como a etapa final do metabolismo de carboidratos, mas também é a via final no catabolismo de ácidos graxos e de muitos aminoácidos. É uma via metabólica oxidativa que converte átomos de carbono em CO₂ e impulsiona a síntese de ATP. O ciclo ocorre no citosol de procariontes e nas mitocôndrias de eucariontes. Em ambos, o ciclo ocorre em oito etapas. Sempre começa com átomos de carbono na forma de grupos acetil. No metabolismo de carboidratos, o piruvato entra no ciclo utilizando a piruvato desidrogenase para transferir coenzima A a um grupo acetil, resultando em acetil-CoA. A equação líquida do ciclo é: Acetil-CoA + GDP + Pi + 3NAD⁺ + Q → 2CO₂ + CoA + GTP + 3NADH + QH₂.

Citrato Sintase e Aconitase

A primeira reação consiste na condensação do acetil-CoA com oxaloacetato via citrato sintase para produzir citrato. Esta etapa é exergônica e é uma das poucas enzimas capazes de sintetizar uma ligação carbono-carbono sem cofator de íon metálico.

A segunda reação é uma isomerização reversível. O citrato é catalisado a isocitrato via uma molécula intermediária chamada aconitato e a enzima aconitase.

Isocitrato Desidrogenase e Alfa-Cetoglutarato Desidrogenase

A terceira reação envolve o isocitrato sofrendo descarboxilação oxidativa via isocitrato desidrogenase, formando alfa-cetoglutarato. Esta reação também reduz NAD⁺ a NADH e libera CO₂.

A quarta etapa é outra descarboxilação oxidativa, libera outra molécula de CO₂ e reduz outro NAD⁺ a NADH. Nesta reação, o alfa-cetoglutarato forma Succinil-CoA via alfa-cetoglutarato desidrogenase.

Succinil-CoA Sintetase e Succinato Desidrogenase

A quinta etapa utiliza succinil-CoA sintetase para clivar succinil-CoA em succinato. Durante a reação, um grupo fosfato substitui CoA no succinil-CoA produzindo succinil-fosfato. Este doa o grupo fosfato a um resíduo His, produzindo succinato. O grupo fosfato é transferido do resíduo His para uma molécula de GDP, liberando GTP.

As três últimas reações convertem succinato no substrato inicial oxaloacetato.

A sexta reação é uma desidratação reversível que converte succinato em fumarato via succinato desidrogenase. Esta reação também converte FAD em FADH₂.

Fumarase e Malato Desidrogenase

A sétima reação utiliza fumarase para catalisar uma hidratação reversível de fumarato a malato, utilizando uma molécula de água.

A etapa final regenera oxaloacetato via malato desidrogenase a partir de malato. Esta reação final retorna o ciclo ao estado original e libera outro NADH a partir de NAD⁺.

Perspectivas

Compreender as características únicas do ciclo do ácido cítrico ajuda a esclarecer seu propósito e processo. O ciclo tem três etapas irreversíveis que servem como pontos de regulação: reações um, três e quatro. Estas regulam a frequência do ciclo.

O ciclo também possui intermediários que são precursores de outras moléculas e funções metabólicas, por isso não pode ser categorizado apenas como catabólico ou anabólico. Citrato é usado para síntese de ácidos graxos e colesterol; alfa-cetoglutarato para síntese de aminoácidos e nucleotídeos; succinil-CoA para síntese de heme; malato para síntese de piruvato; oxaloacetato para síntese de glicose.

Outro componente importante é como as seis moléculas de NADH e duas de QH₂ são reoxidadas. Os seis NADH levam a 18 moléculas de ATP e os dois QH₂ a quatro ATP. Esta contabilidade baseia-se em uma molécula de glicose, que gera dois ciclos do ácido cítrico.