Clínicos prescrevem medicamentos antidepressivos em conjunto com estabilizadores de humor (ex: lítio). Uso de antidepressivos no transtorno bipolar é considerado tratamento secundário na diminuição de suicidabilidade em casos bipolares severos.
Antidepressivos como ISRS (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina - Paxil, Paroxetina) e IRND (Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e Dopamina - Wellbutrin/Bupropiona) parecem ser os mais úteis para melhorar humor em pacientes bipolares severos.
Antidepressivos tricíclicos podem ter efeitos colaterais sérios. Tricíclicos funcionam impedindo recaptação de serotonina e noradrenalina no cérebro, mas podem precipitar “troca maníaca” (ciclagem de humor), agitação e ideação suicida em pacientes.
No maior estudo até hoje para transtorno bipolar, STEP-BD (Tratamento Sistemático de Melhoria para Transtorno Bipolar), após antidepressivos serem interrompidos, humor melhorou em pacientes bipolares com ciclagem refratária (ciclagem rápida de humor). Assim, evidência clínica indica ligação entre uso de antidepressivos no bipolar e desestabilização de humor concomitante.
Segundo artigo de 1º de julho de 2008 no Psychiatric Times, Drs. Andrea Cipriani e John R. Geddes afirmam que antidepressivos podem ser eficazes temporariamente mas não mostram benefício a longo prazo. Conclusões deste estudo também sugerem que antidepressivos não necessariamente diminuem episódios depressivos ou suicidabilidade quando comparados a tratamento de primeira linha com estabilizadores de humor.