casa |  | Saúde e Doença >  | Condições e Tratamentos | Transtornos Sanguíneos

Genética da Mielofibrose: Mutações Driver (JAK2, CALR, MPL), Via JAK-STAT e Origem Somática

A mielofibrose primária é neoplasia mieloproliferativa clonal impulsionada por mutações somáticas adquiridas em genes reguladores da via JAK-STAT, raramente herdadas.

Mutações Driver

• JAK2 V617F (exon 14): ~50-60% dos casos. Mutação de ganho de função → ativação constitutiva JAK2 → sinalização JAK-STAT independente de citocinas (EPO, TPO, G-CSF). Descoberta 2005 (Baxter et al., Lancet).
• CALR (Calreticulina) - exon 9: ~25-30%. Inserções/deleções 52pb (tipo 1) ou 5pb (tipo 2) → quadro de leitura alterado → proteína C-terminal mutante → ativação JAK-STAT via MPL. Descoberta 2013 (Nangalia et al., NEJM; Klampfl et al., NEJM).
• MPL W515L/K (exon 10): ~5-10%. Mutação no receptor de trombopoietina → ativação constitutiva. Descoberta 2006 (Pardanani et al., Blood).
• "Triplo-negativos" (JAK2/CALR/MPL wild-type): ~10-15%. Outras mutações (ASXL1, SRSF2, U2AF1, EZH2, IDH1/2, TET2, DNMT3A) — prognóstico adverso.

Via JAK-STAT: Ponto de Convergência

Todas as mutações drivers convergem para ativação constitutiva da via JAK-STAT (JAK2/STAT3/STAT5), promovendo proliferação clonal, sobrevivência, inibição apoptose e secreção citocinas pró-fibróticas (TGF-β, PDGF).

Origem: Somática vs. Germinativa

• Quase sempre somática (adquirida): Ocorre em CTH de um indivíduo ao longo da vida. Explica incidência pico >50-60 anos (tempo para aquisição + expansão clonal).
• Raramente germinativa (herdada): Síndromes de predisposição familiar (ex: mutações germinativas em TERC, TERT, GATA2, RUNX1, SBDS) aumentam risco, mas não são a mutação driver da MF.

Implicações Clínicas

• Diagnóstico molecular: PCR quantitativo para JAK2 V617F, sequenciamento CALR/MPL (NGS painel mieloproliferativo)
• Prognóstico: CALR tipo 1 > JAK2 > CALR tipo 2 > MPL > Triplo-negativo (pior)
• Terapia alvo: Inibidores de JAK (ruxolitinib, fedratinib, momelotinib, pacritinib) — reduzem esplenomegalia, sintomas, melhoram qualidade de vida. Não revertem fibrose significativamente. Não curativos isolados.
• Monitoramento: Carga alélica JAK2 V617F (VAF) correlaciona-se com fenótipo e resposta a inibidores JAK