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Mielofibrose: Patogênese, Manifestações Clínicas e Evolução

Mielofibrose primária (MF) é neoplasia mieloproliferativa crônica (NMPC) caracterizada por fibrose medular progressiva, hematopoiese extramedular (baço, fígado), anemia, esplenomegalia massiva e sintomas constitucionais. Origina-se de mutação clonal em célula-tronco hematopoiética.

Hematopoiese Normal vs. Mielofibrose

Normal: Células-tronco hematopoiéticas (CTH) → proliferação/diferenciação controlada → eritrócitos, leucócitos, plaquetas.

MF: Mutação em CTH → proliferação clonal descontrolada → citocinas pró-fibróticas (TGF-β, PDGF, FGF, citocinas inflamatórias) → ativação de fibroblastos medulares → depósito de colágeno/reticulina → fibrose → falha medular → hematopoiese extramedular (baço/fígado) → citopenias.

Causa Genética

Mutação somática adquirida (não herdada) em gene JAK2 (V617F) em ~50-60% dos casos; CALR (exon 9) em ~25-30%; MPL (W515L/K) em ~5-10%. ~10-15% "triplo-negativos". Mutação ativa via JAK-STAT constitutivamente → proliferação/sobrevivência clonal.

Manifestações Clínicas

• Anemia: Fadiga, dispneia, taquicardia (principal sintoma inicial)
• Esplenomegalia massiva: Dor hipocôndrio esquerdo, saciedade precoce, refluxo, citopenias por sequestro
• Hepatomegalia: Hematopoiese hepática, hipertensão portal
• Sintomas constitucionais: Febre, suores noturnos, perda peso, prurido (citocinas)
• Leucocitose / Trombocitose / Trombocitopenia (variável)
• Manifestações extramedulares: Linfonodomegalia, massas pulmonares, envolvimento CNS (raro)

Evolução Natural

• Curso variável: alguns assintomáticos por anos; outros progressão rápida
• Risco transformação em LMA (~10-20% em 10 anos)
• Mortalidade: infecção, sangramento, trombose, transformação leucêmica, insuficiência hepática/cardíaca

Prognóstico: Sistemas de Escore

• IPSS (International Prognostic Scoring System): Idade >65, Hb <10, leucócitos >25k, blastos ≥1%, sintomas constitucionais
• DIPSS (Dynamic IPSS): Aplicável em qualquer tempo (sem idade)
• DIPSS-plus: + plaquetas <100k, transfusão dependência, cariótipo desfavorável
• MUTATION-ENHANCED: + mutações ASXL1, SRSF2, U2AF1, EZH2, IDH1/2 (alto risco)