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Tratamento do Mieloma Múltiplo com Velcade (Bortezomib) + Dexametasona (Velcade-Dex)

O regime Velcade-Dex (Bortezomib + Dexametasona) é uma espinha dorsal histórica e ainda relevante no tratamento do Mieloma Múltiplo (MM), especialmente em contextos de: insuficiência renal (bortezomib não requer ajuste dose renal), neuropatia periférica pré-existente (via subcutânea), recidiva precoce, ou combinação com 3º fármaco (tripletas: D-Vd, Isa-Vd, K-Vd, Elo-Vd). A associação de dexametasona potencializa a citotoxicidade do bortezomib e modula microambiente medular.

Bortezomib (Velcade®) - Inibidor Proteassoma 1ª Geração

• Mecanismo: Inibição reversível sítio quitotripsina-símile do proteassoma 26S → acumulação proteínas mal dobradas → stress ER → apoptose (via caspase, JNK, NF-κB inibição). Seletivo para células plasmáticas (alta carga proteica - imunoglobulinas).
• Formulações: IV (bolus 3-5 seg) / SC (subcutâneo - abdomen/coxa). SC preferido: Menor neuropatia periférica (PN) Grau ≥3 (6% vs 16%), eficácia não inferior (estudo MMY-3021).
• Dose padrão: 1.3 mg/m².

Dexametasona - Corticosteroide Potente

• Mecanismo MM: Ligação receptor glicocorticoide → apoptose células plasmáticas (via BIM, inibição NF-κB, IRF4), efeito anti-inflamatório, anti-emético, aumenta apetite/bem-estar subjetivo.
• Dose padrão MM: 20-40 mg/dia (dias 1-4, 9-12, 17-20 ciclo 21 dias) OU 40 mg semanal (ciclos 1-4), 20 mg semanal (ciclos 5-8), 20 mg dias 1-2, 8-9, 15-16 (ciclos 9+). Ajuste por idade, diabetes, psiquiatria, infecções.

Esquema Velcade-Dex (Ciclo 21 Dias / 3 Semanas) - Exemplo Padrão

Dia	Bortezomib (SC preferido)	Dexametasona	Notas
1, 4, 8, 11	1.3 mg/m²	20-40 mg (oral/IV)	Dias 1, 4, 8, 11 = 2x/semana (Ciclos 1-4 / 9-12 semanas)
22, 29, 36 (Ciclo 2)	1.3 mg/m²	20-40 mg	Semana 1-2: 2x/sem. Semana 3: Descanso.
Ciclos 5-8 (Semanas 13-24)	1.3 mg/m² (Dias 1, 8, 15, 22? Não. Padrão: 1x/semana)	20-40 mg (semanal)	1x/semana (Dias 1, 8, 15, 22) - Reduz neuropatia cumulativa.
Ciclos 9+ (Semana 25+)	1.3 mg/m² (1x/semana ou 2x/3 semanas)	20 mg (semanal ou dias 1, 8, 15)	Manutenção / Continuação até progressão/toxicidade. Desescalada progressiva.

Intervalo mínimo 72h (3 dias) entre doses bortezomib. Dexametasona no dia da dose bortezomib ou dia seguinte.

Profilaxia Obrigatória: Herpes Zoster (Zona)

• Bortezomib ↑ risco reativação VZV (imunossupressão células T). Incidência ~20-30% sem profilaxia.
• Antiviral profilático OBRIGATÓRIO: Aciclovir 400 mg 2x/dia OU Valaciclovir 500 mg 1x/dia OU Famciclovir 250 mg 2x/dia. Durante TODO tratamento bortezomib + 1-3 meses pós.
• Vacina Herpes Zoster (Shingrix® - inativada, 2 doses 2-6 meses) ANTES iniciar tratamento se possível (resposta imune melhor). Não administrar vacina viva (Zostavax).

Efeitos Adversos Principais e Gestão

Toxicidade	Incidência / Gravidade	Gestão
Neuropatia Periférica (PN) (sensitiva > motora, stocking-glove)	Comum (30-50% qualquer grau). Grau 3-4 ~10-15% (IV), ~5-6% (SC). Dose-limitante.	SC via preferida. Dose-redução: 1.3→1.0→0.7 mg/m². Interrupção até Grau ≤1. Gabapentin/Pregabalina/Duloxetina sintomática. Suplementos (Acetil-L-carnitina, Ácido alfa-lipóico) evidência fraca.
Trombocitopenia (nadir dia 11-14, recuperação dia 21)	Muito comum. Grau 3-4 (~30%).	Monitorizar plaquetas dia 1, 8, 15. Atrasar dose se <25-30x10⁹/L. Redução dose. Transfusão se sangramento/ <10x10⁹/L.
Neutropenia	Comum. Grau 3-4 ~15-20%.	Monitorizar. G-CSF se febril/neutropenia prolongada. Redução dose.
Distúrbios GI (Náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, anorexia)	Comuns (Grau 1-2).	Antieméticos (ondansetrona/dexametasona já incluída). Hidratação. Antidiarreicos. Procinéticos.
Fadiga / Astenia	Muito comum.	Exercício graduado, correção anemia, revisão medicação, tratamento depressão/insónia.
Cardiotoxicidade (Insuficiência cardíaca, arritmias, HTA, pericardite)	Raro (~2-5%). Maior risco se antecedentes cardíacos, antraciclinas prévias, idosos.	Avaliação cardíaca basal (Ecocardiograma, BNP/NT-proBNP). Monitorização sintomas. Parar se IC descompensada / arritmia grave.
Toxicidade Pulmonar (Pneumonite intersticial, SDRA, fibrose)	Raro (<1-2%).	Investigação imediata (RX/TC torax, excluir infeção). Parar bortezomib. Corticóides alta dose.
Hipotensão Ortostática	Comum (desidratação, autonomica, dexametasona).	Hidratação oral/IV. Levantar devagar. Meias compressão. Reduzir anti-hipertensivos se necessário.
Hiperglicemia (Dexametasona)	Comum (diabéticos/pré-diabéticos).	Monitorização glicémica. Ajuste antidiabéticos (insulina).
Insónia / Alterações Humor / Psicose (Dexametasona)	Comum.	Dexametasona manhã. Higiene sono. Melatonina. Baixa dose/alternância se severo. Psiquiatria se psicose.

Precauções Especiais

• Gravidez / Lactação: Contraindicado (Categoria D). Teratogénico (bortezomib). Dexametasona atravessa placenta/leite. Contraceção efetiva durante e 3-6 meses pós.
• Insuficiência Hepática: Child-Pugh B/C: Redução dose bortezomib 0.7 mg/m² (1ª dose), monitorizar. Dexametasona cautela.
• Diabetes: Monitorização glicémica apertada. Ajuste medicação.
• Neuropatia Pré-existente: Avaliar base. SC via. Dose reduzida (1.0 mg/m²). Considerar alternativa (Carfilzomib - menos PN, mas cardiotoxicidade).
• Interações CYP3A4: Bortezomib metabolizado CYP3A4. Inibidores fortes (ketoconazol, claritromicina, ritonavir) → ↑ toxicidade (reduzir dose bortezomib 0.7 mg/m²). Indutores fortes (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, Erva São João) → ↓ eficácia (evitar ou monitorizar).

Evidência Clínica Chave (Velcade-Dex / Tripletas com Velcade)

• APEX (Fase 3, RRMM): Bortezomib vs Dexametasona alta dose → Bortezomib superior: Taxa resposta 38% vs 18%, SLP 6.2 vs 3.5 meses, SG 29.8 vs 23.7 meses.
• GIMEMA / PETHEMA / HOVON-65 / GMMG-HD4 (NDMM Transplante): VTD (Bortezomib + Talidomida + Dex) ou VCD (CyBorD) indução → ↑ taxa CR/VGPR vs dupletas / sem bortezomib.
• CASTOR (RRMM 1-3 linhas prévias): DVd (Daratumumab + Vd) vs Vd → DVd superior: Taxa resposta 84% vs 63%, SLP NR vs 7.2 meses, MRD- 13% vs 2%.
• CANDOR (RRMM 1-3 linhas): DKd (Daratumumab + Carfilzomib + Dex) vs Kd → DKd superior.
• Estudo UF Shands (citado original): Velcade-Dex taxa resposta parcial 65% (contexto histórico).

Posicionamento Atual (2024)

Velcade-Dex dupleta não é padrão 1ª linha (tripletas/quadrupletas superiores). Usado em:

1. Insuficiência renal severa (CrCl <30 mL/min / diálise) - Bortezomib seguro, IMiDs (Len/Pom) requerem ajuste/evitar, anti-CD38 ok.
2. Neuropatia periférica pré-existente Grau ≥2 (evitar IMiDs? Não, IMiDs não causam PN. Evitar Carfilzomib? Baixo PN. Bortezomib SC + dose reduzida).
3. Componente tripletas: D-Vd (Daratumumab + Vd) padrão 1ª recidiva exposto Len. Isa-Vd, K-Vd, Elo-Vd.
4. Manutenção baseada bortezomib (V) se alto risco citogenético (del17p, t(4;14)) intolerante lenalidomida.
5. Países/recursos limitados onde tripletas/quadrupletas não disponíveis/reembolsadas.