Tratamento do Leiomiossarcoma Uterino: Cirurgia, Adjuvância e Doença Avançada

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Tratamento do Leiomiossarcoma Uterino: Cirurgia, Adjuvância e Doença Avançada

O leiomiossarcoma uterino (uLMS) é um sarcoma raro (<2% cancros uterinos) e agressivo, originado no miométrio (músculo liso uterino). Idade mediana 50-55 anos. Diferencia-se dos leiomiomas (miomas/fibróides - benignos) por atipia citológica, índice mitótico elevado (≥10/10 HPF) e/ou necrose tumoral. Diagnóstico definitivo: Anatomia patológica pós-histerectomia (biópsia pré-op inconclusiva / risco disseminação - morcelamento contraindicado se suspeita).

Factores de Risco e Etiologia

Radioterapia pélvica prévia (≥10-20 anos latência) - sarcoma radiação-induzido.
Tamoxifeno (cancro mama) - risco aumentado ~2-3x (efeito estrogénico uterino).
Agentes alquilantes quimioterapia prévia.
Síndromes hereditárias: RB1 (retinoblastoma), TP53 (Li-Fraumeni), FH (leiomiomatose hereditária + cancro renal).
Obesidade, nuliparidade, menopausa tardia (estrogénios não opostos).

Sintomas (Frequentemente Avançado ao Diagnóstico)

Sangramento uterino anormal (pós-menopausa = alarme; pré-menopausa: irregular/abundante).
Dor pélvica / abdominal, massa palpável.
Sintomas compressão: urinários (frequência, obstrução), intestinais (obstipação, tenesmo).
Sistémicos: Perda peso, fadiga, anorexia, febre.

Importância de Centro de Referência / Sarcoma Board

uLMS é raro. Oncologista geral vê 1-2 casos/carreira. Tratamento em centro sarcoma (cirurgião ginecológico oncológico, patologista sarcoma, oncologista médico sarcoma, radioterapeuta, radiologista, genetista) melhora sobrevida (ressecção R0, estadiamento correto, acesso ensaios/terapias novas).

Tratamento por Estadio (FIGO / AJCC)

Estadio I (Confinado ao Útero) - ~50-60% casos

Cirurgia Padrão: Histerectomia Total + Bilateral Salpingo-Ooforectomia (BSO) + Linfadenectomia Pélvica + Para-aórtica (ou Sentinel Node Mapping - SNM). NÃO MORCELAMENTO. Peritoneal washing citologia. Omentectomia infracólica.
Preservação Ovários: Discutível em mulheres jovens (<45-50 anos) Estadio IA (baixo grau, ≤5cm, sem LVSI). Risco metástase ovárica ~5-10%. Decisão partilhada.
Adjuvância: NÃO há padrão estabelecido. Estudos retrospectivos/pequenos. Considerar:
- Radioterapia pélvica adjuvante: Reduz recorrência local (vaginal/pélvica) mas NÃO melhora SG (estudos GOG, EORTC). Toxicidade intestinal/urinária/sexual.
- Quimioterapia adjuvante (Doxorrubicina + Ifosfamida / Gemcitabina + Docetaxel): Evidência fraca SG. Considerar alto risco (Grau 3, >5cm, LVSI+, margens estreitas).
- Observação vigilante (padrão muitos centros para IA/IB Grau 1-2).
Prognóstico Estadio I: SG 5 anos ~50-65% (varia tamanho, grau, LVSI). Tamanho >5cm = factor prognóstico adverso independente (SG 5 anos ~40% vs ~70% se ≤5cm).

Estadio II (Envolvimento Colo Cervical)

Histerectomia Radical (Tipo II/III) + BSO + Linfadenectomia Pélvica/Para-aórtica + Omentectomia.
Adjuvância: QuimioRT pélvica (cisplatina semanal + RT 45-50.4 Gy) OU Quimioterapia adjuvante (AI/GD). Discussão MDT.

Estadio III (Extensão Pélvica / Vagina / Paramétrio / Adenexas / Gânglios)

Cirurgia citorredutora máxima (R0 se possível) + QuimioRT adjuvante OU Quimioterapia neoadjuvante → Cirurgia → Adjuvância.
Gânglios positivos: Linfadenectomia terapêutica + RT campos estendidos (para-aórticos).

Estadio IV (Metástases À Distância / Invasão Bexiga/Retro)

Doença sistémica. Cirurgia paliativa se sintomas obstrutivos/hemorrágicos.
Tratamento sistémico paliativo (ver Doença Avançada abaixo).

Doença Avançada / Metastática / Recorrente (Estadio IV / Recidiva)

Quimioterapia paliativa sequencial. Sobrevida mediana 12-24 meses.

Terapias Emergentes / Ensaios Clínicos (Essenciais uLMS)

Inibidores PARP (Olaparib, Talazoparib) - defeitos HRR (BRCA1/2, PALB2, ATM - raros LMS).
Inibidores CDK4/6 (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) - RB1 intacto (comum LMS). Estudos combinação.
Inibidores EZH2 (Tazemetostat) - mutação SMARCB1/INI1 (raro LMS).
Imunoterapia: Anti-PD-1/PD-L1 + TKI (Lenvatinib + Pembrolizumab - estudo fase 2 atividade LMS).
Terapias dirigidas fusões NTRK (Larotrectinib, Entrectinib) - raro LMS.

Seguimento (Vitalício - Recorrência Tardia Comum >5-10 anos)

História + Exame pélvico/rectal: 3-4 meses x 2-3 anos, 6 meses x 2-3 anos, anual.
TC Tórax/Abdomem/Pelve: 6 meses x 3-5 anos, anual.
RM Pélvica: Se sintomas / suspeita recorrência local (melhor tecidos moles).
Marcadores: CA-125 (não específico, pode acompanhar), LDH.
Vigilância efeitos tardios: Menopausa cirúrgica (saúde óssea, cardiovascular, sexual), linfedema, disfunção intestinal/urinária/sexual pós-RT/cirurgia radical.

Linha	Regime	Evidência / Notas
1ª	Gemcitabina + Docetaxel (GD)	Estudo GeDDiS (Fase 3 LMS/Leiomio): Não inferior a AI (Doxo+Ifos), menos toxicidade (neutropenia, alopecia, náuseas). Padrão atual 1ª linha.
1ª (Alt)	Doxorrubicina + Ifosfamida (AI)	Padrão histórico sarcoma partes moles. Cardiotoxicidade cumulativa (doxo), cistite hemorrágica/nefro (ifos). Mesna obrigatória.
1ª (Alt)	Trabectedina	Aprovada UE (2ª linha+ sarcoma partes moles). Mecanismo único (ligação menor groove DNA, modulação microambiente). Atividade LMS/leiomio.
2ª+	Eribulina	Estudo Fase 3 (LMS/Leiomio): SG benefício vs Dacarbazina (13.5 vs 11.3 meses). Neuropatia, neutropenia.
2ª+	Pazopanib	Inibidor TK (VEGFR/PDGFR/FGFR/c-KIT). Aprovado sarcoma partes moles não adipocítico (incl. LMS). Estudo PALETTE. HTA, hepática, proteinúria.
2ª+	Dacarbazina (DTIC) / Temozolomida	Agentes alquilantes. Atividade modesta. Temozolomida oral.
Recidiva	Re-challenge agente prévio (se intervalo livre >6-12m), Ensaios clínicos (Imunoterapia: pembrolizumab MSI-H/dMMR raro; ADC; vacinas; terapias celulares).