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Ácido Fólico e Bactérias: Síntese Microbiana, Antibióticos e Quimioterapia

Diferença Fundamental: Humanos vs. Bactérias

• Humanos: Não sintetizam folato → obtêm da dieta/suplementos. Transportador de folato (RFC, PCFT) na membrana intestinal.
• Bactérias: Devem sintetizar seu próprio folato — ácido fólico não atravessa parede bacteriana (ausência de transportadores).

Via de Síntese Bacteriana do Folato

1. PABA (ácido p-aminobenzóico) + pteridina → ácido diidropteróico (enzima: diidropteroato sintase).
2. + glutamato → ácido diidrofólico.
3. Dihidrofolato redutase (DHFR) → tetrahidrofolato (THF) — forma ativa.
4. THF → doador de carbono único (metil, formil, metenil) para síntese DNA, RNA, metionina, purinas, timidilato.

Alvos Antibacterianos: Explorando a Diferença

Classe	Fármaco	Alvo Enzimático	Efeito
Sulfonamidas	Sulfametoxazol, sulfadiazina	Dihidropteroato sintase (competem com PABA)	Bacteriostático (inibe crescimento)
Inibidores DHFR	Trimetoprima, pirimetamina	Dihidrofolato redutase bacteriana	Bacteriostático
Combinação	Cotrimoxazol (TMP-SMX)	Duplo bloqueio sequencial	Bactericida (sinergia)

Resistência Bacteriana

• Mutações em folA (DHFR) ou folP (sintase) → afinidade reduzida.
• Aquisição de genes de folato exógeno (plasmídeos).
• Sobreprodução de PABA/DHFR.

Implicações Clínicas

• Sulfonamidas + trimetoprima = sinergia bactericida (usado em ITU, pneumocistose, toxoplasmose, profilaxia HIV).
• Efeitos adversos em humanos: hipersensibilidade, hipercalemia (TMP), agranulocitose rara.
• Folato humano não afetado (DHFR humana 10⁵x menos sensível a trimetoprima).
• Pacientes em TMP-SMX prolongado: monitorar folato/B12 (raro causar deficiência clínica).

Conclusão

A incapacidade bacteriana de importar folato é a "janela terapêutica" que permite antibióticos seletivos. Quimioterapia antifolato (metotrexato, pemetrexede) explora alta demanda de folato em células de divisão rápida (tumores, medula, mucosa) — exigindo resgate com leucovorina.