Hormônio pineal (N-acetil-5-metoxitriptamina), regulador do ritmo circadiano. Síntese: triptofano → serotonina → N-acetilserotonina (AANAT) → melatonina (HIOMT). Pico noturno: 100-200 pg/mL. Potente antioxidante direto (seqüestra •OH, ONOO⁻, ROO•) e indireto (↑ enzimas antioxidantes: SOD, CAT, GPx, GR). Atravessa barreira hematoencefálica e placentária. Receptores MT1/MT2 (GPCR).
Fígado: alto fluxo sanguíneo, metabolismo de xenobióticos, mitocôndrias abundantes → alta geração de ROS. Doenças hepáticas (esteatose, hepatites, cirrose, HCC) cursam com estresse oxidativo crônico e depleção de glutationa.
| Modelo/Estudo | Achado Principal | Mecanismo |
|---|
| Ratos, estresse oxidativo induzido (ADMA) | Melatonina previne ↑ ADMA hepática | ↑ DDAH (dimetilarginina dimetilaminohidrolase), ↓ estresse oxidativo |
| Peroxidação lipídica (CCl₄, bromato K, ferro) | ↓ MDA, 4-HNE, ↓ peroxidação lipídica membranar | Antioxidante direto + ↑ enzimas Fase II (GST, QR) |
| Glicogênio hepático | ↑ Glicogênio hepático (não glicemia plasmática) | Regulação glicogênio sintase/fosforilase via MT1/MT2? |
| Esteatose/NASH (dieta gordura, MCD) | ↓ Esteatose, ↓ inflamação, ↓ fibrose, ↑ sensibilidade insulina | ↑ AMPK, ↓ SREBP-1c, ↓ NF-κB, ↑ adiponectina |
| Fibrose hepática (CCl₄, BDL) | ↓ Ativação células estelares, ↓ colágeno, ↓ α-SMA, TGF-β | Inibição via TGF-β/Smad, ↑ MMPs, ↓ TIMPs |
| Carcinogênese hepática (DEN, dietas) | ↓ Incidência/multiplicidade tumores, ↑ apoptose, ↓ proliferação | Antioxidante, imunomodulação, regulação ciclo celular, inibição angiogênese |
Evidência Clínica Humana: Escassa
- Estudos pequenos, abertos, heterogêneos: melhora de ALT/AST, esteatose em US, marcadores inflamatórios em NAFLD/NASH com melatonina 5-10 mg/noite × 12-24 semanas
- Nenhum ECR grande, multicêntrico, desfechos duros (fibrose, mortalidade)
- Cirrose: nenhum estudo adequado
- Hepatites virais: dados anedóticos
Farmacocinética Hepática Relevante
- Metabolismo hepático extensivo: CYP1A2 (principal), CYP1A1, CYP1B1, CYP2C19 → 6-hidroximelatonina → glucuronidação/sulfatação → excreção urinária
- Cirrose: ↓ clearance, ↑ AUC, ↑ meia-vida — risco de sedação diurna excessiva
- Inibidores CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacino, enoxacina) → ↑ níveis melatonina
- Indutores (tabaco, carbamazepina, rifampicina) → ↓ níveis
Segurança e Precauções
- Perfil excelente: sonolência, cefaleia, tontura, náusea (leves, dose-relacionadas)
- Não causa dependência, tolerância ou abstinência
- Contraindicações relativas: doenças autoimunes (estimulação imune teórica), epilepsia (relatos de ↓ limiar convulsivo), depressão maior (pode piorar em alguns), anticoagulantes (leve ↑ tempo sangramento), imunossupressores
- Gravidez/amamentação: evitar (dados insuficientes, atravessa placenta/leite)
- Crianças: apenas indicações específicas (ritmo circadiano, TEA, TDAH) sob supervisão neuropediatra
Conclusão
Melatonina demonstra potencial hepatoprotetor robusto em modelos experimentais (antioxidante, anti-inflamatório, antifibrótico, metabólico, anticarcinogênico). No entanto, a evidência clínica humana é preliminar e insuficiente para recomendação terapêutica em doenças hepáticas. Seu uso estabelecido permanece: regulação sono-vigília (insônia, jet lag, trabalho noturno, TEA). Pacientes com hepatopatia que usam melatonina para sono devem informar hepatologista — monitorar enzimas, ajustar dose se cirrose (começar 0,5-1 mg). Não automedique para "tratar fígado".
