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Fisiopatologia da Enxaqueca: Genética, Redes Cerebrais, Gatilhos e Alvos de Tratamento Moderno

A enxaqueca é um distúrbio neurovascular complexo com forte predisposição genética e diversos gatilhos ambientais. Avanços na compreensão do CGRP e da depressão espalhada cortical revolucionaram o tratamento.

Etiologia Multifatorial

1. Genética

• Poliênica; herdabilidade ~40–50%.
• Mutações específicas: CACNA1A, ATP1A2, SCN1A (enxaqueca heplégica familiar).
• Variantes comuns (GWAS) implicam excitabilidade neuronal, tônus vascular, homeostase de íons metálicos.

2. Anormalidades Cerebrais

• Estrutural: espessamento/fino cortical, hiperintensidades da substância branca.
• Funcional: córtex hiperexcitável, atividade alterada do tronco encefálico (cinza periaquedutal) e hipotálamo.
• Sensibilização do sistema vascular trigeminal.

3. Principais Neurotransmissores

• Serotonina (5-HT): Modula vias da dor; triptanos são agonistas 5-HT1B/1D.
• CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina): Mediador chave; alvo de gepantes (ubrogepant, rimegepant) e anticorpos monoclonais (erenumabe, fremanezumabe, galcanezumabe, eptinezumabe).
• Dopamina, glutamato: Papéis modulatórios.

4. Gatilhos (Altamente Individualizados)

• Hormonais (menstrual, anticoncepcionais orais)
• Estresse (especialmente "let-down" após estresse)
• Dietéticos: queijo envelhecido, álcool (vinho tinto), cafeína de retirada, aspartame, nitratos
• Sensoriais: luz brilhante, cheiros fortes, barulho alto
• Sono: privação ou excesso de sono
• Clima: mudanças de pressão barométrica

5. Depressão Espalhada Cortical (DEC)

Onda de despolarização neuronal/glial se espalhando a 2–6 mm/min pelo córtex. Subjaz à aura de enxaqueca; ativa aferentes trigeminais → dor de cabeça.

6. Mudanças Vasculares

DEC e ativação trigeminal causam inflamação neurogênica, vasodilatação e extravasamento de proteínas plasmáticas → sensibilização de nociceptores meníngeos.

Cenário de Tratamento

• Agudo: AINEs, triptanos, gepantes, lasmiditano, antieméticos.
• Preventivo: Betabloqueadores, topiramato, anticorpos monoclonais anti-CGRP, gepantes, onabotulinumtoxina A (enxaqueca crônica).
• Não farmacológico: TCC, biofeedback, gerenciamento de gatilhos, sono/refeições regulares, hidratação.

Abordagem personalizada baseada em frequência, severidade, comorbidades e preferência do paciente.