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Hidantoínas: Estrutura, Farmacologia e Uso Clínico de Fenitoína e Derivados

Hidantoínas (imidazolidina-2,4-dionas) são compostos heterocíclicos com um anel de cinco membros contendo dois nitrogênios e dois grupos carbonila. A fenitoína, o protótipo anticonvulsivante, definiu esta classe de medicamentos por décadas.

Estrutura Química

• Núcleo: Imidazolidina-2,4-diona (uréide cíclica)
• Substituição na posição 5 (fenila na fenitoína) confere atividade anticonvulsivante
• pKa ~8,3; ácido fraco; má solubilidade em água (formas parenterais exigem propilenoglicol/etanol a pH 12)

Farmacologia

Mecanismo de Ação (Fenitoína)

• Bloqueio dependente de uso de canais de sódio dependentes de voltagem → estabiliza membranas neuronais, limita disparo repetitivo de alta frequência
• Sem efeito na transmissão sináptica normal em doses terapêuticas

Farmacocinética

• Absorção oral: lenta, irregular (dependente de pH, saturável)
• Ligação proteica: ~90% à albumina; a fração livre é farmacologicamente ativa
• Metabolismo: Hepático CYP2C9/2C19 → p-HPPH glicuronídeo
• Cinética de ordem zero em doses terapêuticas (saturação enzimática) → pequenas mudanças na dose produzem grandes mudanças nos níveis plasmáticos
• Meia-vida: 12–36 horas (dependente da dose)
• Induz CYP3A4, CYP2C → numerosas interações medicamentosas

Usos Clínicos

• Fenitoína: Crises focais e tônico-clônicas generalizadas; estado epiléptico; profilaxia em neurocirurgia. Não para crises de ausência ou mioclônicas.
• Fosfenitoína (pró-fármaco): Administração IV/IM; mais segura, mais rápida, sem propilenoglicol
• Mefenitoína (histórico): Substrato de sonda CYP2C19
• Dantroleno (derivado de hidantoína): Hipertermia maligna, espasticidade (antagonista do receptor de rianodina)

Efeitos Adversos

• Agudos: Nistagmo, ataxia, disartria (relacionados à dose); hipotensão/arritmia IV (veículo de propilenoglicol)
• Crônicos: Hiperplasia gengival (30–50%), hirsutismo, coarseamento das características faciais, osteomalácia (catabolismo da vitamina D), deficiência de folato, neuropatia periférica
• Idiossincrásicos: SJS/TEN, síndrome de DRESS, hepatite, síndrome lúpus-like, citopenias

Monitorização Terapêutica de Fármacos

• Total: 10–20 µg/mL; Livre: 1–2 µg/mL (preferido em hipoalbuminemia, insuficiência renal, gravidez)
• Níveis de trough; ajustar para ligação proteica: Corrigido = Medido / [(0,1 × albumina) + 0,1]