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Exames de Sangue para Câncer de Ovário: CA-125, HE4, BRCA e Algoritmos de Risco

O câncer de ovário é a neoplasia ginecológica mais letal, frequentemente diagnosticado em estágio avançado (III/IV) por sintomas inespecíficos. Não há rastreamento populacional eficaz. Marcadores séricos auxiliam na detecção, monitoramento e manejo, mas não substituem avaliação clínica, imagem (US transvaginal, TC, RM) e biópsia/histopatologia.

CA-125 (Antígeno Carboidrato 125 / MUC16)

• Glicoproteína de alto peso molecular expressa em epitélio celômico (peritônio, pleura, pericárdio, tubas, endométrio, endocérvice).
• Elevado em ~80% dos cânceres epiteliais de ovário (especialmente sorosos), mas não específico.
• Falsos positivos: endometriose, miomas, adenomiose, PID, gravidez, menstruação, cirurgia abdominal recente, hepatopatias, pancreatite, insuficiência cardíaca/renal, outras neoplasias (mama, pulmão, pâncreas, colorretal, endometrio).
• Falsos negativos: estágio I (apenas 50-60% elevados), histologias não sorosas (mucinoso, células claras, indiferenciado).
• Valor de corte: 35 U/mL (pode variar entre laboratórios).

HE4 (Proteína 4 do Epidídimo Humano / WFDC2)

• Proteína secretada por epitélio epididimário e tecidos reprodutivos; superexpressa em câncer de ovário (soroso, endometrioide).
• Menos elevado em condições benignas ginecológicas (endometriose, miomas) → maior especificidade que CA-125.
• Não elevado em gravidez, menstruação, DIP.
• Útil para diferenciar massa pélvica benigna vs maligna em pré-menopáusicas.

Algoritmos de Risco Multimarcadores

ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)

Combina CA-125 + HE4 + status menopausal. Classifica risco alto/baixo para malignidade em massa anexial.

• Pré-menopausa: ROMA ≥ 11,4% = alto risco
• Pós-menopausa: ROMA ≥ 29,9% = alto risco
• Sensibilidade ~90%, especificidade ~70-75% para câncer epitelial.
• Aprovado FDA (2011), usado clinicamente.

RMI (Risk of Malignancy Index)

RMI = US score (0-3) × status menopausal (1 pré / 3 pós) × CA-125 (U/mL). Corte: RMI ≥ 200 (alto risco). Mais antigo, só usa CA-125.

OVA1 / OVERA (EUA)

Painéis de 5-7 marcadores (CA-125, HE4, transtiretina, apolipoproteína A1, beta-2 microglobulina, FSH, transferrina) + algoritmo proprietário. Uso limitado fora dos EUA.

Marcadores Genéticos

• BRCA1/BRCA2 (sangue/saliva — germinativo): mutações patogênicas → risco de vida: câncer de ovário 39-44% (BRCA1), 11-17% (BRCA2); mama 55-72%. Indicação: história familiar, diagnóstico <50 anos, triplo-negativo, ascendência ashkenazi. Não é exame de rastreamento populacional.
• HRD (Homologous Recombination Deficiency) / Instabilidade Genômica: teste no tumor (biópsia/cirurgia) — prediz resposta a inibidores de PARP (olaparibe, niraparibe, rucaparibe).

Outros Marcadores em Investigação

• OVX1, LPA (lisofosfatidato), mesotelina, miRNAs, DNA tumoral circulante (ctDNA), exossomos, glicoproteínas específicas.
• Painéis proteômicos/metabolômicos — ainda não validados para uso clínico rotineiro.

Indicações Clínicas dos Marcadores Séricos

1. Investigação de massa anexial: CA-125 + HE4 + US → ROMA → encaminhamento a oncoginecologista se alto risco.
2. Monitoramento de resposta ao tratamento: queda de CA-125 correlaciona com resposta (critérios GCIG: redução ≥50% mantida ≥28 dias).
3. Vigilância de recidiva: elevação progressiva de CA-125 (duplicação confirmada) antecede recidiva clínica/radiológica em meses. Conduta: avaliar sintomas, imagem, qualidade de vida — não iniciar quimioterapia só por CA-125 subir (estudos ICON4/OVAR 05: tratamento precoce por marcador não melhora sobrevida global, piora qualidade de vida).
4. Triagem de população de alto risco (BRCA+): CA-125 + US transvaginal a cada 6-12 meses (controverso, não comprovado redução de mortalidade). Cirurgia redutora de risco (salpingooforectomia bilateral) aos 35-45 anos é padrão.

Limitações Críticas

• CA-125 sozinho não serve para rastreamento populacional (baixo VPP, ansiedade, procedimentos invasivos desnecessários).
• Resultado isolado fora de contexto clínico leva a erros.
• Sempre interpretar com imagem, história, exame físico e, se indicado, laparoscopia/cirurgia com congelamento.