História do Linfoma Não-Hodgkin: Descobertas, Marcos Terapêuticos e Pesquisa Atual

Linha do Tempo Histórica

Ano	Marco
1832	Dr. Thomas Hodgkin descreve doença linfática do baço — origem do termo "Linfoma de Hodgkin"
1894	Solução de Fowler (arsênico) — primeira quimioterapia para linfoma
1943	Mostarda nitrogenada (derivado gás mostarda) — base da quimioterapia alquilante moderna
1982	Working Formulation: separação formal LH vs LNH (ausência de célula Reed-Sternberg define LNH)
1994	Mike Barela funda Lymphoma Information Network (advocacia, educação, suporte)
1997	Aprovação FDA: Rituximabe (anti-CD20) — primeiro anticorpo monoclonal oncológico, revolucionou LNH CD20+
2005	Associação VEB (Epstein-Barr) a subtipos LNH (linfoma Burkitt, pós-transplante, NK/T nasal)
2010s–	Classificação OMS 2008/2017: > 60 subtipos por imunofenótipo, genética, clínica
2017–	CAR-T cells (tisagenlecleucel, axicabtagen ciloleucel, lisocabtagen maraleucel) — LNH refratário/recidivado
2020s	Anticorpos biespecíficos (glofitamabe, epcoritamabe), inibidores BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe), BCL2 (venetoclax) — terapias alvo orais/IV

LNH não é uma doença — espectro heterogêneo (indolentes vs agressivos, células B vs T/NK, nodal vs extranodal);
Subtipagem precisa (imuno-histoquímica, citogenética/FISH, NGS) define prognóstico e terapia;
Mudança de paradigma: quimioterapia citotóxica → imunoquimioterapia (R-CHOP) → terapias alvo + imunoterapia celular → esquemas sem quimioterapia (ex: R² — rituximabe + lenalidomida para folicular).

Resistência a terapias alvo (mutação BTK C481S, BCL2 G101V);
Toxicidades únicas: síndrome de liberação de citocinas (CAR-T), neurotoxicidade (ICANS), infecções prolongadas (hipogamaglobulinemia);
Acesso global: CAR-T custa US$ 375–475k — inequidade entre países;
Sobrevida longa com qualidade: cardiotoxicidade tardia, segundos tumores, fadiga crônica, saúde mental.