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Síndrome de Prader-Willi: Mecanismos Genéticos, Impressão Genômica e Herança Explicados

Síndrome de Prader-Willi (PWS) é um transtorno do neurodesenvolvimento causado pela perda de genes expressos paternalmente na região 15q11.2–q13. Não é “carregada por homens” em um sentido mendeliano simples.

Mecanismos Genéticos (Todos Resultam na Ausência de Expressão Paterna 15q11-q13)

1. Deleção paterna (65–75%): ~5–6 Mb de deleção no cromossomo 15 do pai. De novo (risco de recorrência <1%)
2. Disomia uniparental materna (UPD) (20–30%): Duas cópias maternas, nenhuma cópia paterna. Geralmente erro de meiose I; risco de idade materna avançada. Recorrência <1%
3. Defeito do centro de impressão (1–3%): Silenciamento epigenético do alelo paterno; pode ser familiar (recorrência até 50% se microdeleção no IC)
4. Translocação paterna: Rara; interrompe 15q11-q13

Conceito Chave: Impressão Genômica

• Os genes em 15q11-q13 são específicos de origem parental (imprimidos)
• Expressos paternalmente: SNRPN, NDN, MAGEL2, MKRN3, SNORD116 (cluster de snoRNA) — perda causa PWS
• Expressos maternamente: UBE3A — perda causa Síndrome de Angelman

Características Clínicas

• Hipotonia neonatal, sucção fraca, falha no ganho de peso
• Hiperfagia → obesidade (início 2–6 anos) — marca registrada
• Hipogonadismo, baixa estatura, mãos/pés pequenos
• Deficiência intelectual (leve-moderada), rigidez comportamental, dermatilaxia
• Face característica: diâmetro bifrontal estreito, olhos amendoados, boca virada para baixo

Herança e Recorrência

• A maioria dos casos de novo → baixa recorrência
• Deleções do centro de impressão podem ser herdadas → 50% de risco para a prole
• Testes genéticos: Análise de metilação (diagnóstico) → se anormal, microarray/cariotipo/estudo de UPD para determinar mecanismo

Manejo

• Terapia de GH (melhora altura, composição corporal, cognição)
• Segurança alimentar rígida (cozinha trancada), dieta de baixa caloria supervisionada por nutricionista
• Reposição de hormônios sexuais, terapia comportamental, estudo do sono (risco de apneia)
• Equipe multidisciplinar: genética, endocrinologia, nutrição, psicologia, fisioterapia/terapia ocupacional

PWS é um distúrbio de impressão—não um simples estado de “portador” paterno. A identificação precisa do mecanismo orienta o aconselhamento de recorrência.