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O que Causa Deleções Cromossômicas: Mecanismos e Consequências

Contexto: Meiose e Formação de Gametas

Meiose produz espermatozoides e óvulos com 23 cromossomos cada (haplóides). Fertilização → zigoto com 46 (diploide). Erros na meiose podem gerar gametas com cromossomos incompletos → deleções.

O que é Deleção Cromossômica?

Perda de segmento cromossômico com material genético. Tipos:

• Deleção terminal: Perda na ponta (telômero) do braço curto (p) ou longo (q).
• Deleção intersticial / intercalada: Perda interna, entre dois pontos; cromossomo "rejoina" sem o segmento.
• Microdeleção: Pequena (< 5 Mb), muitas vezes invisível no cariótipo padrão; detectada por FISH, microarray (aCGH/SNP-array), MLPA.

Mecanismos Causais

1. Mutação Espontânea (Erro Endógeno)

• Falha na reparação de DNA, recombinação meiótica desigual (crossing-over desigual entre cromossomos homólogos ou cromátides-irmãs).
• Quebra de fita dupla (DSB) + reparo por junção de extremidades não-homólogas (NHEJ) impreciso → perda de segmentos.
• Ocorre "naturalmente" — taxa basal de mutação. Idade materna/paterna avançada aumenta risco.

2. Mutação Induzida (Agentes Exógenos)

• Químicos: Ácido nitroso (desaminação bases), agentes alquilantes, quimioterápicos, metais pesados.
• Radiação ionizante: Raios X, gama, partículas — quebras de fita dupla.
• Radiação UV: Sol, câmaras de bronzeamento — dimerização timina, instabilidade genômica.
• Vírus: Integração viral pode deletar genes hospedeiros.

Consequências Clínicas

• Desequilíbrio genômico: Haploinsuficiência (uma cópia funcional insuficiente) → fenótipo anormal.
• Síndromes por microdeleção conhecidas:
  • 22q11.2 (DiGeorge/Velocardiofacial)
  • 15q11.2 (Prader-Willi / Angelman — depende da origem parental)
  • 17p13.3 (Miller-Dieker / Lissencefalia)
  • 1p36, 4p (Wolf-Hirschhorn), 5p (Cri-du-chat), 7q11.23 (Williams)
• Deleções grandes → letalidade embrionária frequente.
• Deleções pequenas → fenótipo variável (penetrância incompleta, expressividade variável).

Detecção

• Cariótipo convencional (banda G): detecta > 5-10 Mb.
• FISH (sonda específica): confirma deleção suspeita.
• Microarray cromossômico (aCGH / SNP-array): Padrão-ouro atual — detecta CNVs (ganhos/perdas) > 50-100 kb genome-wide.
• Sequenciamento de nova geração (NGS): detecta SNVs + CNVs.

Importante: Deleção de novo (não herdada) = baixo risco recorrência para irmãos futuros (exceto mosaicismo parental gonadal). Deleção herdada de pai portador balanceado (translocação) = risco significativo. Aconselhamento genético obrigatório.