Doença de Tay-Sachs e Deficiência de Hexosaminidase A: Função Enzimática e Patologia

β-Hexosaminidase A (HexA) é um heterodímero lisossomal (αβ) codificado por HEXA (subunidade α) e HEXB (subunidade β). Sua deficiência causa a doença de Tay-Sachs (TSD).

Estrutura e Função Enzimática

• HexA (αβ): Cliva N-acetilgalactosamina (GalNAc) terminal do GM2 gangliosídeo → GM3.
• HexB (ββ): Cliva GalNAc do GM2 e glicosamina de outros substratos; especificidade mais ampla.
• Proteína Ativadora GM2 (GM2A): Cofator essencial; extrai GM2 da membrana, apresenta ao sítio ativo da HexA.

Consequências da Deficiência

• Mutações HEXA → sem subunidade α funcional → nenhuma montagem de HexA → GM2 se acumula.
• Mutações HEXB → sem subunidade β → perda de ambas HexA e HexB → doença de Sandhoff (mais grave, envolvimento visceral).
• Mutações GM2A → GM2 não pode ser apresentado → variante AB (clínica idêntica à TSD).

Enzimologia Diagnóstica

• Hexosaminidase total: Inativação térmica (50°C) destrói HexA → residual = HexB.
• % HexA = (Total - HexB) / Total × 100. Normal: 55–70% HexA. TSD: <1% (infantil).
• Pseudodeficiência: Baixa atividade vs. substrato artificial (4-MUG) mas normal vs. GM2 natural; DNA confirma.

Alvos Terapêuticos

• Reposição enzimática: HexA recombinante (desafio de penetração da BHE).
• Terapia gênica: AAV-HEXA (ensaios clínicos).
• Redução de substrato: Miglustat (inibe glicosilceramida sintase) — efeito limitado no SNC.
• Copeadores farmacológicos: Estabiliza subunidade α mutante (ex., pirimetamina para mutações específicas).

A deficiência de HexA é o elo central da TSD; restaurar sua atividade no SNC permanece o Santo Graal terapêutico.