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Doenças Associadas à Sobrecarga de Ferro: Hepáticas, Cardíacas, Endócrinas e Tratamento

Mecanismo da Sobrecarga de Ferro

Ferro é essencial (hemoglobina, mioglobina, citocromos, enzimas), mas **não tem via de excreção fisiológica regulada** (perdas basais ~1-2 mg/dia: descamação intestinal, menstruação). Sobrecarga ocorre quando entrada > saída:

• Hereditária (Hemocromatose Hereditária - HH): Mutação **HFE C282Y homozigose** (80-90% casos caucasianos) → hepcidina baixa → absorção intestinal ferro ↑ não regulada. Tipo 1 (HFE), 2 (HJV/HAMP - juvenil), 3 (TFR2), 4 (SLC40A1 - ferroportina).
• Secundária / Adquirida: Transfusões crônicas (talassemia maior, anemias falciformes, aplásticas, MDS — cada unidade CH = 200-250 mg Fe), suplementação ferrosa excessiva/indiscriminada, ferroterapia parenteral repetida, hepatopatias crônicas (álcool, esteatohepatite, hepatite C) → hepcidina ↓, porfiria cutânea tarda.

Ferro livre (lábil) → **Reação de Fenton/Haber-Weiss** → radicais livres (OH•) → peroxidação lipídica, dano proteico, mutação DNA → fibrose, carcinogênese, disfunção orgânica.

Doenças Associadas por Órgão-Alvo

1. Fígado — Órgão Mais Afetado e Mais Precoce

• Esteatose / Esteatohepatite: Ferro promove estresse oxidativo em hepatócitos.
• Fibrose → Cirrose: Ativação células estreladas (Ito) por radicais livres, TGF-β. Cirrose = estágio final irreversível (arquitetura nodular, hipertensão portal). Risco HCC (hepatocarcinoma) ↑ 20-200x em cirrose por HH.
• Insuficiência hepática: Descompensação (ascite, encefalopatia, varizes, síndrome hepatorrenal).
• Tratamento hepático: Flebotomia (ver abaixo), quelantes (deferoxamina SC/IV, deferiprona oral, deferasirox oral) se anemia / contraindicação flebotomia. Transplante hepático se falência terminal / HCC dentro critérios Milan.

2. Coração — Cardiomiopatia Restritiva / Insuficiência Cardíaca

• Depósito de ferro em miocárdio → **cardiomiopatia restritiva**: paredes ventriculares rígidas, complacência ↓, enchimento diastólico prejudicado → insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) → evolui para disfunção sistólica (ICFEr).
• Arritmias (fibrilhação atrial, taquiarritmias ventriculares), blocos AV.
• Manifestação tardia (após carga hepática significativa), mas **principal causa de morte em HH não tratada** e talassemia maior.
• Tratamento: Flebotomia/quelantes → reversão precoce da disfunção diastólica; fibrose avançada = irreversível. Monitoramento: RM cardíaca T2* (padrão ouro carga ferro miocárdica), ecocardiograma com strain, Holter, BNP/NT-proBNP.

3. Endócrinas

• Hipogonadismo Hipogonadotrófico: Depósito ferro em hipófise (células gonadotróficas) → ↓ LH/FSH → ↓ testosterona/estradiol → impotência, infertilidade, perda libido, osteoporose. **Manifestação precoce e comum (HH).** Reversível se flebotomia precoce.
• Diabetes Mellitus Tipo 1/2 ("Diabetes Bronzeado"): Ferro em pâncreas (ilhotas) → destruição células β + resistência insulínica hepática. Prevalência ~ 50-60% em HH sintomática. Requer insulina frequentemente.
• Hipotireoidismo / Hipopituitarismo parcial: Depósito hipófise/tireoide.
• Hiperparatireoidismo / Osteoporose: Ferro ósseo + hipogonadismo + vit D ↓.
• Insuficiência adrenal (raro).

4. Outras Manifestações

• Artropatia: Mãos (2ª/3ª MCP - "punho de ferro"), joelhos, quadris, tornozelos. Semelhante a gota/condrocalcinose (depósito pirofosfato cálcio - CPPD). Dor, rigidez, deformidade.
• Pele: Hiperpigmentação** (melanina + ferro) — face, mãos, cicatrizes, genitais ("bronzeamento").
• Imunossupressão relativa: Risco infecções (Yersinia, Vibrio, Listeria, fungos) — ferro livre = fator crescimento bacteriano.

Diagnóstico

• Exames de triagem: Ferritina (marcador reserva ferro + fase aguda — ↑ inflamação), Sideremia (ferro sérico), Saturação da Transferrina (TSAT = Ferro / TIBC x 100). **TSAT > 45-50% + Ferritina > 300 ng/mL (homens) / > 200 ng/mL (mulheres) = suspeita forte.**
• Confirmação HH: Teste genético HFE (C282Y, H63D). Biópsia hepática (índice ferro hepático - HIC, grau fibrose) se ferritina > 1000 ou enzimas hepáticas elevadas / não-HFE.
• Carga ferro corporal total: RM fígado (R2/FerriScan) e coração (T2*) — não invasivas, quantitativas, padrão ouro atual. Substituem biópsia na maioria dos casos.

Tratamento: Redução de Ferro (Desferrização)

Flebotomia (Sangria Terapêutica) — 1ª Linha se Hb ≥ 12-13 g/dL

• Retira 450-500 mL sangue total (~200-250 mg Fe) por sessão.
• Fase de indução: Semanal/quinzenal até ferritina 50-100 ng/mL (meta: esvaziar depósitos).
• Fase de manutenção: A cada 1-4 meses (ferritina 50-100 ng/mL). Vitalícia.
• Monitoramento: Hb/Ht antes de cada sessão (não flebotomizar se Hb < 11-12 g/dL), ferritina a cada 3-6 meses.
• Benefícios: Reverte esteatose, fibrose precoce, hipogonadismo, melhora sensibilidade insulínica, previne cirrose/HCC, melhora cardiomiopatia precoce, normaliza expectativa de vida se iniciado pré-cirrose.

Quelantes de Ferro — Se Anemia / Contraindicação Flebotomia

• Deferoxamina (DFO): SC (bomba 8-12h/noite) ou IV. Curto meia-vida. Padrão histórico.
• Deferiprona (DFP): Oral 75-100 mg/kg/dia 3x/dia. Útil sobrecarga cardíaca (penetra miocárdio). Agranulocitose (1%) → hemograma semanal.
• Deferasirox (DFX): Oral 1 comprimido dispersível/dia (20-40 mg/kg). 1ª linha atual (conveniência). Monitorar renal (creatinina), hepático, GI, proteinúria, audição/oftalmologia.
• Combinação DFP + DFX / DFO: Efeito sinérgico, usada em sobrecarga cardíaca grave.

Rastreamento Familiar (HH)

Teste genético HFE / TSAT + Ferritina em parentes de 1º grau. Diagnóstico precoce = vida normal com flebotomia.