Em pessoas com transtorno depressivo maior, o córtex superior que inclui o córtex pré-frontal ativa menos. Quando a atividade é menor, o cérebro não controla adequadamente emoções negativas, e atenção e memória diminuem.
Uma experiência severa e recorrente com depressão pode levar à perda de tecido cerebral em regiões subativas. Áreas do córtex frontal podem diminuir de tamanho.
Fluxo sanguíneo e atividade aumentam na amígdala, um centro que controla prazer. O tálamo aumenta marcadamente.
Nas sinapses neuronais nos centros cerebrais, um dos neuroquímicos importantes que eleva o humor, a serotonina, diminui para níveis tão baixos quanto abaixo da metade do nível normal. Os sistemas cerebrais estimulados pela serotonina, que mantêm a mente à vontade para que a mente possa descansar e dormir, tornam-se menos ativos.
O cérebro regula mal os sistemas com neurônios de noradrenalina que controlam níveis de adrenalina.