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Causas da Mielodisplasia (Síndromes Mielodisplásicas - SMD)

O que são SMD?

Grupo de neoplasias hematológicas clonais da célula-tronco hematopoiética. Caracterizadas por: citopenias (anemia, neutropenia, trombocitopenia), displasia morfológica (> 10% em uma linhagem), risco de evolução para Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Idade média > 70 anos.

Etiologia e Fatores de Risco

1. SMD Primária (De Novo) — Maioria dos Casos

• Mutações somáticas adquiridas ao longo da vida (idade = tempo para acumular mutações);
• Genes drivers frequentes: SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2 (splicing), TET2, DNMT3A, ASXL1 (epigenética), TP53, RUNX1, EZH2, BCOR, STAG2, cohesina;
• Cariotipo: Alterações recorrentes (del(5q), -7/del(7q), +8, del(20q), -Y, complexo >3 alterações).

2. SMD Secundária / Relacionada a Terapia (t-SMD / t-LMA)

• Prévia quimioterapia (alquilantes: ciclofosfamida, melphalan, busulfano, clorambucil, procarbazina — latência 5-7 anos, del(5q), -7, TP53) ou topoisomerase II inibidores (etoposídeo, doxorrubicina — latência 1-3 anos, rearranjos KMT2A/MLL);
• Radioterapia prévia;
• Imunossupressão prolongada (pós-transplante órgão sólido, doenças autoimunes);
• Pior prognóstico que SMD de novo.

3. Exposição Ambiental / Ocupacional

• Benzeno (indústria petroquímica, calçados, solventes) — forte associação com SMD/LMA (aneuploidia, del(5q), -7);
• Radiação ionizante (Chernobyl, radioterapia, exposição ocupacional);
• Agrotóxicos, metais pesados (chumbo, mercúrio) — evidência menos consistente.

4. Predisposição Germinativa (Síndromes de Predisposição a SMD/LMA)

• Mutação germinativa em GATA2, RUNX1, CEBPA, ETV6, ANKRD26, DDX41, TP53 (Li-Fraumeni), FANC (Fanconi), SBDS (Shwachman-Diamond), DKC1/TERT/TERC (Disqueratose Congênita), SAMD9/9L;
• Suspeitar se: idade jovem (< 50), história familiar hematológica, anomalias congênitas, citopenias persistentes desde jovem.

5. SMD com Isolada del(5q) — Entidade Distinta

• Deleção intercalada no 5q31.3-5q33 (inclui RPS14);
• Mulheres idosas, anemia macrocítica, trombocitose/normal, blastos < 5%;
• Resposta excelente a lenalidomida.

Patogênese Central

Clone mutado expande-se, mas produz células disfuncionais (displasia) → morte celular programada (apoptose) aumentada na medula → citopenias periféricas apesar de medula hipercelular. Microambiente inflamatório (citocinas) contribui.

Classificação de Risco (IPSS-R / IPSS-M Molecular)

Define prognóstico (sobrevida, risco LMA) e guia tratamento (suporte vs transplante vs hipometilantes vs lenalidomida).