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DNA: Estrutura, Função, Replicação, Mutações e Aplicações Clínicas

O ácido desoxirribonucleico (DNA) é o material hereditário em quase todos os organismos. Sua estrutura de dupla hélice, elucidada em 1953, codifica as instruções para construir e regular cada proteína no corpo.

Arquitetura Molecular

• Nucleotídeos: Desoxirribose + fosfato + base nitrogenada (A, T, G, C).
• Emparelhamento de bases: A↔T (2 ligações de hidrogênio), G↔C (3 ligações de hidrogênio) — regras de Chargaff.
• Fitas antiparalelas: direcionalidade 5'→3'; sequência complementar permite replicação e transcrição.
• Organização da cromatina: DNA + histonas → nucleossomos → fibra de 30 nm → laços → cromossomos (46 em células somáticas humanas).

Dogma Central

DNA → (transcrição) → pré-mRNA → (splicing) → mRNA maduro → (translação) → polipeptídeo → proteína funcional.

• Código genético: 64 códons → 20 aminoácidos + parada; degenerado, universal (pequenas variações mitocondriais).
• Regulação: promotores, aumentadores, silenciadores, fatores de transcrição, marcas epigenéticas (metilação, modificações de histonas).

Replicação do DNA

• Semiconservativa (Meselson-Stahl): cada duplex filha retém uma fita parental.
• Origem de replicação → helicase desenrola → primase coloca iniciador de RNA → DNA pol δ/ε estende → ligase sela fragmentos de Okazaki (fita retardada).
• Revisão (exonuclease 3'→5') + reparo de incompatibilidade → taxa de erro ~10⁻⁹/base.

Mutações e Reparo

• Tipos: Substituição (sentido errado, sem sentido, silenciosa), inserção/deleção, CNV, translocação, expansão de repetições de trinucleotídeos.
• Vias de reparo: BER, NER, MMR, HR, NHEJ, FA — defeitos causam predisposição ao câncer (ex.: BRCA1/2 → defeito de HR).
• Somático vs. germinativo: Somático = câncer/evolução; germinativo = doença hereditária.

Aplicações Clínicas

• Diagnóstico: painéis de NGS, sequenciamento de exoma/genoma, PCR, FISH, microarray.
• Farmacogenômica: CYP2C19, DPYD, TPMT, HLA-B*57:01 orientam dosagem.
• Reprodutivo: rastreamento de portadores, PGT-A/M/SR, NIPT (DNA livre celular).
• Oncologia: perfilagem tumoral (MSI, TMB, mutações acionáveis), biópsia líquida (DNAt).
• Forense: perfilagem STR (CODIS), painéis de SNP, genealogia genética investigativa.
• Terapia gênica: vetores AAV, CRISPR-Cas9, edição de base/prime (ensaios clínicos).

O DNA não é uma "planta" estática, mas uma molécula dinâmica, regulada e reparável — central para biologia, medicina e identidade.