casa |  | Saúde e Doença >  | Câncer | Leucemia

Crescimento celular descontrolado: Motores moleculares do câncer e fatores de risco

O câncer surge do acúmulo de alterações moleculares que desequilibram a regulação apertada entre proliferação celular, morte e diferenciação. Nenhum evento único causa câncer; é um processo multifásico (evolução clonal).

Motores moleculares principais

1. Ativação de oncogenes (ganho de função)

• Normal: Proto-oncogenes (fatores de crescimento, receptores, transdutores de sinal, fatores de transcrição).
• Mecanismos de ativação: Mutações pontuais (RAS, BRAF, EGFR), amplificação gênica (HER2, MYC), translocação cromossômica (BCR-ABL, MYC-IGH), superexpressão.
• Resultado: Sinalização pró-crescimento constitutiva independente de estímulos externos.

2. Inativação de genes supressores tumorais (perda de função)

• TP53 (p53): "Guardião do genoma" — parada do ciclo celular, apoptose, reparo de DNA, senescência. Mutado em >50% dos cânceres.
• RB1: Controle do checkpoint G1/S.
• PTEN: Freio da via PI3K/AKT.
• APC: Regulação de Wnt/β-catenina (colorretal).
• Mecanismos: Mutação, deleção, silenciamento epigenético (metilação do promotor).

3. Defeitos de reparo de DNA (instabilidade genômica)

• Recombinação homóloga: BRCA1/2, PALB2, RAD51 → câncer de mama, ovário, próstata, pâncreas.
• Reparo de pareamento (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 → síndrome de Lynch (colorretal, endométrio).
• Reparo de excisão de base/nucleotídeo: XRCC1, genes XP.
• Resultado: Fenótipo mutador → acúmulo acelerado de mutações driver.

4. Desregulação de checkpoints do ciclo celular

• Checkpoints G1/S (p16/RB), intra-S (ATR/CHK1), G2/M (ATM/CHK2) falham → células danificadas se dividem.
• Superexpressão de ciclina D/CDK4/6, perda de p16, superexpressão de CDC25.

5. Evasão da apoptose

• Intrínseca: Superexpressão de BCL2, perda de BAX/BAK, perda de p53.
• Extrínseca: Mutações de FAS, receptores isca, superexpressão de FLIP.

6. Imortalidade e facilitadores de metástase

• Reativação da telomerase (mutações no promotor TERT): 85–90% dos cânceres.
• Angiogênese: Regulação positiva de VEGF, FGF.
• Invasão/EMT: Perda de E-cadherina, secreção de MMP, TWIST/SNAIL.
• Evasão imunológica: PD-L1, perda de MHC-I, TGF-β, IDO.

Fatores etiológicos (Exposições → Mutações)

• Tabaco (PAHs, nitrosaminas → mutações em TP53, KRAS)
• Radiação UV (transições C→T → mutações em TP53, PTEN)
• HPV (E6/E7 degradam p53/RB)
• Álcool (acetaldeído, ROS)
• Obesidade/resistência à insulina (IGF-1, inflamação)
• Mutações germinais hereditárias (5–10% dos cânceres)

Oncologia de precisão agora direciona drivers específicos (inibidores de EGFR, inibidores de PARP para BRCA, imunoterapia para MMRd/MSI-H). A prevenção continua primordial: evitar tabaco, vacinação contra HPV, proteção UV, peso saudável, moderação de álcool.