A leucemia é causada por mutação genética no ADN de células sanguíneas, às vezes por translocação de pedaços de ADN. Estas mutações podem ocorrer espontaneamente, mas vários fatores externos também podem estimular mutação. Investigadores encontraram ligações entre leucemia e radiação, químicos, hereditariedade e até infeções virais.
Todos os cancros começam como mutações no ADN dentro de certas células. Quando glóbulos brancos perdem pedaços de ADN ou este é danificado, o processo de desenvolvimento de leucemia começa. Estas células anormais são replicadas repetidamente, criando forma blasto imatura que nunca amadurece propriamente. Ao contrário de células normais, não morrem mas continuam a multiplicar até haver mais células anormais que saudáveis.
Mutações também podem ocorrer devido a translocações, onde parte de cromossoma desloca e se anexa a outro. Translocação cromossómica perturba sequência normal de ADN, e às vezes estimula crescimento tumoral e suprime supressão tumoral.
Exposição a radiação pode danificar e destruir células, incluindo sanguíneas, e causar translocação de ADN. Investigação mostrou que exposição extensiva pode causar alguns tipos de leucemia, incluindo aguda e mielóide.
Alguns químicos são carcinogéneos, podendo causar cancro. Exposição prolongada e ocupacional a benzeno, herbicidas, pesticidas e até alguns corantes permanentes para cabelo ligados a risco aumentado de desenvolver e causar leucemia.
Alguma investigação ligou leucemia a infeções virais. Evidência de correlação forte em alguns casos, mas ligação não provada.
Estudos encontraram que leucemia desenvolve-se mais comummente em algumas famílias. Investigadores acreditam que alguns tipos poderiam ser hereditários, mas não conseguiram provar concretamente.