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Alcaptonúria (Doença do Osso Preto / Urina Preta): Genética, Sintomas Oculares, Articulares, Cardíacos e Tratamento

O que é Alcaptonúria

Erro inato do metabolismo (autossômico recessivo). Déficit de homogentisato 1,2-dioxigenase (gene HGD no cromossomo 3q21-q23) → acúmulo de ácido homogentísico (HGA) → polimerização → pigmento ocre/cinzento-escuro (ochronose) depositado em tecidos conjuntivos.

Manifestações Clínicas

Sinal Patognomônico (Infância)

Urina escurece ao ar/em repouso (oxidação do HGA → benzoquinona acética → cor preta). Mães notam fraldas escuras. Triagem neonatal em alguns países.

Ochronose (Deposição Tecidual) — Início na 3ª-4ª Década

• Olhos: Pigmentação azul-acinzentada na esclera (especialmente zona palpebral), córnea, cartilagem auricular. Visão geralmente preservada.
• Pele: Maculas azul-negras (face, pescoço, mãos, axilas, região genital). Mancham roupas.
• Cartilagem/Articulações: Coluna (disco intervertebral → calcificação, cifose, lombalgia crônica), grandes articulações (joelho, quadril, ombro) → artrose precoce severa, rigidez. Proteses precoces.
• Cardiovascular: Calcificação valvar (aórtica, mitral), endurecimento artérias coronárias/aórtica → estenose, insuficiência, doença arterial coronariana precoce
• Outros: Cálculos prostáticos/renais (HGA na urina), ruptura tendínea

Genética

• Gene HGD — >180 mutações descritas
• Autossômico recessivo: pais heterozigotos assintomáticos (freq. portador ~1:250 em algumas populações)
• Mais prevalente: Eslováquia, República Dominicana, subpopulações isoladas (founder effect)
• Incidência global: ~1:250.000 a 1:1.000.000

Tratamento

• Dieta baixa em proteínas aromáticas: Restrição de fenilalanina e tirosina (precursores do HGA). Reduz produção endógena. Supervisão nutricional essencial (evitar desnutrição).
• Vitamina C (ácido ascórbico) alta dose: 1-2 g/dia — antioxidante, inibe polimerização do HGA, reduz pigmentação. Evidência moderada.
• Nitisinona (NTBC) — Terapia modificadora de doença: Inibe 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (enzima upstream) → bloqueia formação de HGA. Reduz HGA urinário >95%. Aprovada EMA/FDA para alcaptonúria (2020/2021). Requer monitoramento oftalmológico (tirosinemia induzida → ceratopatia).
• Sintomático: Analgesia, fisioterapia, artroplastia, tratamento cardiovascular padrão, urologia para cálculos.

Aconselhamento Genético

Casais em risco: teste genético pré-concepcional/pré-natal. Diagnóstico pré-implantação (PGD) em FIV possível.