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Tuberculose Multirresistente: Tratamentos de 2ª e 3ª Linha, XDR-TB

Definição de Resistência

  • Mono-resistência: resistente a 1 fármaco de 1ª linha
  • Poli-resistência: resistente a ≥2 fármacos de 1ª linha, mas não H+R simultaneamente
  • MDR-TB (Multirresistente): resistente a isoniazida (H) + rifampicina (R) (mínimo)
  • Pre-XDR-TB: MDR + resistente a fluoroquinolona (levofloxacino/moxifloxacino) OU a injetável de 2ª linha (amikacina/capreomicina/estreptomicina)
  • XDR-TB (Extensivamente resistente): MDR + resistente a fluoroquinolona E a injetável de 2ª linha

Como a Resistência Surge

  • Tratamento inadequado: esquema errado, doses baixas, má absorção
  • Não adesão: abandono, irregularidade → seleção de mutantes resistentes
  • Falha de programa: estoque interrompido, DOT inexistente, diagnóstico tardio
  • Transmissão primária: infecção por cepa já resistente (↑ em alguns locais)

~8% TB EUA resistente à isoniazida (CDC). Alguns isolados: resistência a 7+ fármacos.

Fármacos de 1ª Linha (Referência)

  • H, R, Z, E
  • Rifater® (H+R+Z), RHZE (comprimido único) — facilitam adesão, reduzem resistência adquirida

Fármacos de 2ª Linha (Grupos OMS 2019/2022 Atualizados)

Esquemas Atuais OMS (2022) — Todos Orais, 6–9 Meses (MDR/RR-TB)

  • Esquema 6 meses (BPaLM/BPaL): Bedaquilina (B) + Pretomanida (Pa) + Linezolida (L) ± Moxifloxacino (M) — estudo TB-PRACTECAL, ZeNix. Cura ~85–90%. Linezolida 600 mg/dia (neuropatia óptica/periférica, mielossupressão — monitorar rigoroso).
  • Esquema 9 meses: 4–6 meses (B, L, M, Cfz, Z, E) / 5 meses (B, L, Cfz, Z, E) — se resistência a fluoroquinolona.
  • Esquema individualizado >9 meses: XDR, falha prévia, intolerância grave. Mínimo 4–5 fármacos sensíveis prováveis.

Monitoramento Intensivo (Obrigatório)

  • BAAR + cultura mensal até conversão (2 negativos consecutivos)
  • Hemograma, TGO/TGP, creatinina, ácido úrico, K, Mg, TSH mensal
  • ECG (QTc) basal, 2, 4, 12 sem (bedaquilina, delamanida, clofazimina, moxifloxacino, linezolida prolongam QT)
  • Audiometria (se injetável), acuidade visual/cores (linezolida, etambutol)
  • Neuropatia periférica (questionário + exame)
  • Adesão: DOT vídeo/presencial, contagem de comprimidos, urina (metabólitos)

XDR-TB: O Desafio Extremo

  • 46 países notificaram (OMS 2023); ~4% casos EUA
  • Alguns XDR ainda sensíveis a bedaquilina, linezolida, clofazimina, pretomanida → esquemas orais podem funcionar
  • Cepas "totally drug-resistant" (TDR) relatadas (Índia, Irã, África do Sul) — opções extremamente limitadas
  • Mortalidade alta (30–50%+); cirurgia ressecção pulmonar adjuvante em lesões localizadas

Prioridades Globais

  1. Prevenir resistência: DOT, esquemas padronizados, diagnóstico rápido (Xpert MTB/RIF Ultra + LPA 2ª linha)
  2. Desenvolver novos fármacos: pipeline (TBAJ-876, OPC-167832, SPR720, etc.)
  3. Regimens mais curtos, orais, menos tóxicos, acessíveis
  4. Abordagem "One Health" (resistência em bovinos, meio ambiente)
Condições Médicas

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GrupoFármacosCaracterísticas
A (Fluoroquinolonas)Levofloxacino (750–1000 mg), Moxifloxacino (400 mg)Orais, boa penetração, bactericidas. Base dos esquemas orais curtos. Resistência cruzada comum.
B (Injetáveis)Amikacina (15–20 mg/kg), Estreptomicina (15 mg/kg), Capreomicina (15 mg/kg)EV/IM; ototoxicidade (vestibular > coclear), nefrotoxicidade. Evitar se possível (esquemas orais preferidos).
C (Outros orais de 2ª linha)Etionamida/Protionamida, Cicloserina/Terizidona, Ácido p-aminossalicílico (PAS), Clofazimina, Linezolida, Bedaquilina, Delamanida, PretomanidaVariados. Bedaquilina + Delamanida + Linezolida + Clofazimina = espinha dorsal esquemas orais modernos.