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Doença Granulomatosa Crônica (DGC): Genética, Sintomas, Diagnóstico e Tratamento

O Que É DGC?

Doença Granulomatosa Crônica (DGC / CGD) é uma imunodeficiência primária rara (1:200.000–250.000 nascimentos), herdada tipicamente como ligada ao X (CYBB — gp91^phox) ~65% ou autossômica recessiva (CYBA, NCF1, NCF2, NCF4). Defeito na oxidase NADPH fagocitária (complexo NOX2) → incapacidade de gerar "explosão respiratória" (ROS: O₂⁻, H₂O₂, HOCl) → falha na morte intracelular de fungos e bactérias catalase-positivas → infecções recorrentes, graves, granulomas inflamatórios estéreis (tentativa de contenção).

Manifestações Clínicas Típicas

• Infecções recorrentes / graves: pneumonia (Aspergillus, S. aureus, Burkholderia cepacia, Nocardia, Serratia), abscessos cutâneos/subcutâneos/hepáticos/pulmonares/cerebrais, linfadenite suppurativa (cervical, inguinal), osteomielite (multifocal), septicemia, celulite perianal/retal, otite média crônica.
• Granulomas inflamatórios obstrutivos: trato GI (estenose pilórica, colite granulomatosa tipo Crohn), GU (estenose ureteral), vias aéreas, fígado, baço.
• Doença inflamatória intestinal tipo Crohn: ~40% (especialmente NCF1, NCF4).
• Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia generalizada.
• Crescimento / desenvolvimento prejudicados (infecções crônicas, inflamação, má absorção).

Diagnóstico

Testes Funcionais (Padrão-Ouro)

• Teste de redução de nitroazul tetrazólio (NBT): qualitativo/semiquantitativo. Fagócitos normais: reduzem NBT incolor → formazana azul escuro (microscopia). DGC: falha na redução (> 95% células negativas). Rápido, barato, mas subjetivo, não diferencia genótipo.
• Citometria de fluxo — Dihidrorrodamina 123 (DHR 123) / Dihidrofluoresceína: padrão-ouro atual. Quantitativo, objetivo, detecta células maternas quiméricas (portadoras), permite estimar % fagócitos funcionais, correlaciona com gravidade. Teste de escolha.
• Quimioluminescência (lucigenina/luminol): quantitativo, sensível, laboratório especializado.

Teste Genético (Confirmatório + Aconselhamento)

• Sequenciamento de CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4 (painel NGS).
• Identifica mutação causal, permite diagnóstico pré-natal/pré-implantação, aconselhamento familiar, teste de portadoras (fêmeas em XL).

Exames Complementares

• Hemograma (leucocitose, anemia doença crônica), PCR/VHS elevados.
• Imunoglobulinas (hipergamaglobulinemia policlonal reativa).
• Imagem: TC tórax/abdome (abscessos, granulomas, bronquiectasias), Rx ósseo (osteomielite).
• Culturas dirigidas (fungos, bactérias catalase+).

Tratamento

1. Profilaxia Antimicrobiana Contínua (Vida Toda)

• Antibiótico: Trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) 5–10 mg/kg/dia (dose profilática) — cobre S. aureus, Burkholderia, Nocardia, enterobactérias. Base da sobrevida.
• Antifúngico: Itraconazol 5 mg/kg/dia (suspensão > cápsula) OU Posaconazol (suspensão/comprimido DR) — profilaxia antifúngica sistêmica (Aspergillus). Voriconazol (interações, toxicidade) — 2ª linha.

2. Tratamento de Infecções Agudas

• Antibióticos EV prolongados (4–6+ semanas) baseados em cultura/sensibilidade. Combinação frequentemente necessária.
• Antifúngicos EV (voriconazol, anfotericina B liposomal, isavuconazol) para fungos invasivos.
• Drenagem cirúrgica de abscessos (mínima invasiva quando possível).
• Granulomas obstrutivos: corticoide (prednisona 1–2 mg/kg/dia) + imunossupressão (azatioprina, metotrexato, micofenolato) para reduzir inflamação/fibrose. Cirurgia se estenose fixa.

3. Terapia Curativa: Transplante de Medula Óssea (TMO) Alogênico

• Única cura. Indicação: genótipo severo (XL CYBB, NCF1 p.Gly91Arg homozigoto), infecções graves/recorrentes apesar de profilaxia, granulomas obstrutivos refratários, DII severa.
• Doador: HLA-idêntico (irmão, não aparentado, sangue de cordão). Haploidêntico (pai/mãe) — protocolos PTCy.
• Condicionamento: busulfano-based (reduzido intensidade RIC se jovem/sem comorbidades) ou mioeloablativo.
• Resultados: sobrevida global 5 anos 80–90% (doador HLA-id), cura imunológica duradoura. Riscos: GVHD, infecções peri-TMO, infertilidade, toxicidade órgãos.
• Terapia gênica (vetor lentiviral CYBB) — ensaios clínicos fase I/II promissores (EUA, Europa), ainda não aprovada comercialmente.

4. Cuidados de Suporte

• Vacinas inativadas — sim. Vacinas vivas atenuadas (BCG, tríplice viral, varicela, rotavírus, febre amarela) — CONTRAINDICADAS.
• Nutrição otimizada, suplementação vit D, ferro.
• Odontologia preventiva rigorosa.
• Acompanhamento multidisciplinar: imunologista, pneumologista, gastro, infeccioso, hematologista/transplante, genetista, psicologia.

Aconselhamento Genético

• XL: mães portadoras (50% filhos homens afetados, 50% filhas portadoras). Análise de inativação X (skewing) explica sintomas em algumas portadoras.
• AR: pais heterozigotos assintomáticos. 25% risco cada gestação.
• Teste de portadoras em familiares fêmeas (XL) / casal (AR).