O vírus da febre amarela provavelmente se originou na África subsaariana, onde circulava silenciosamente entre primatas não humanos (especialmente macacos) e espécies de mosquitos silvícolas em um ciclo silvestre de transmissão.
Durante o século 16, o comércio transatlântico de escravos transportou o vírus para as Américas. Africanos escravizados, confinados em condições de superlotação e insalubres nos navios, facilitaram a disseminação viral, enquanto os vetores mosquitos (especialmente Aedes aegypti) se estabeleceram nas cidades portuárias.
O rápido crescimento das cidades coloniais criou locais ideais de reprodução: água parada, saneamento precário e populações humanas densas. Epidemias devastadoras atingiram grandes portos—Havana, Rio de Janeiro, Filadélfia, Nova Orleans—ao longo dos séculos 17 e 18, causando alta mortalidade e severa disrupção socioeconômica.
No final do século 19, o médico cubano Carlos Finlay hipotetizou a transmissão por mosquito, posteriormente confirmada pela Comissão do Exército Americano de Febre Amarela liderada por Walter Reed. Esse avanço permitiu o controle direcionado: drenagem de água parada, mosquiteiros, fumigação e eliminação de habitats larvários.
Uma vacina viva-atenuada (cepa 17D) desenvolvida na década de 1930 fornece imunidade durável e eficaz. Campanhas contínuas de vacinação, vigilância e controle vetorial permanecem críticas em regiões endêmicas da África, América do Sul e América Central.