Indivíduos com HIV que nunca tomaram medicação são considerados "tratamento ingênuo" (treatment-naive). A primeira combinação de medicamentos que um paciente recebe é conhecida como tratamento de primeira linha. Cada combinação subsequente é numerada como a próxima linha de tratamento. Novas linhas de tratamento são iniciadas quando a combinação atual falha em retardar ou deter a progressão da infecção.
A primeira combinação ou "coquetel" de medicamentos que uma pessoa soropositiva recebe geralmente não será a última. Existem várias razões para a falha do tratamento de primeira linha, incluindo adesão imperfeita ao esquema de medicação e adaptação do vírus ao tratamento. A maioria das combinações de primeira linha acaba falhando.
Um tratamento é considerado falho se a carga viral aumentar e a contagem de CD4 diminuir em três exames de sangue consecutivos. Uma vez que uma linha de tratamento falhou, uma nova combinação terapêutica deve ser administrada.
Se uma combinação de primeira linha falhou, é importante iniciar uma nova o mais rápido possível. Um tratamento de segunda linha provavelmente já terá sido planejado antes da conclusão do terceiro exame de sangue, para que possa ser administrado rapidamente e controlar o vírus novamente.
Tratamentos de primeira linha não são os únicos que podem falhar no controle do HIV. Tratamentos de segunda linha também podem falhar e, de fato, têm o dobro de probabilidade de falhar em comparação ao tratamento original. Apesar disso, são uma parte importante da manutenção de cargas virais baixas e contagens de CD4 altas pelo maior tempo possível.
Se um tratamento de segunda linha falhar, um tratamento de terceira linha não estará longe. Combinações adicionais com novos medicamentos serão administradas caso o tratamento de terceira linha também falhe eventualmente. Novos medicamentos para HIV são desenvolvidos quase todos os anos, dando aos médicos um arsenal quase ilimitado de drogas que podem ser combinadas para ajudar a manter a infecção pelo HIV sob controle.