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Genética da Cardiomiopatia Hipertrofica: Herança, Testes e Impacto Clínico

Arquitetura Genética

A CHM é uma doença do sarcomero. >1.500 variantes em ≥11 genes; 8 genes principais do sarcomero respondem por ~60% dos casos genótipo-positivos.

Principais Genes e Frequência Populacional

Gene	Proteína	% de Genótipo+ CHM	Notas Fenotípicas
MYBPC3	Proteína de ligação da miosina C	~30%	Início tardio, penetrância incompleta, prognóstico favorável
MYH7	Cadeia pesada de miosina β	~20–25%	Início mais cedo, mais hipertrofia, maior risco de SCD
TNNT2	Troponina T cardíaca	~5–10%	Hipertrofia leve, mas alto risco de SCD
TNNI3	Troponina I cardíaca	~5%	Fisiologia restritiva, disfunção diastólica
TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1	Proteínas do filamento fino	<5% cada	Variável; alguns ligados a obstrução de cavidade média

Padrões de Herança

• Autossômico Dominante (95%): Uma variante patogênica é suficiente; risco de transmissão de 50%. Variabilidade expressiva e penetrância dependente da idade.
• Autossômico Recessivo / Digenético: Raro (ex.: CSRP3, ALPK3); mais grave, início precoce.
• De Novo: ~5–10% dos probandos; sem histórico familiar.

Indicações para Teste Genético

• Fenótipo CHM definido (diagnóstico clínico).
• Fenótipo limítrofe + histórico familiar.
• Teste em cascata de parentes após identificação de variante familiar.
• Planejamento reprodutivo (PGT-M).

Estrutura de Interpretação (ACMG/AMP)

• Patógeno / Provavelmente Patogênico: Diagnóstico; permite teste preditivo.
• VUS (Variante de Significado Incerto): Não para teste preditivo; segregar na família.
• Benigno / Provavelmente Benigno: Descartar.

Utilidade Clínica de um Resultado Positivo

1. Confirmação Diagnóstica: Distingue CHM de fenocópias (amiloide, coração de atleta).
2. Estratificação de Risco: Certas variantes (ex.: TNNT2, MYH7 R403Q) associadas a maior risco de SCD; informa decisão de CDI.
3. Rastreamento Familiar: Parentes genótipo-positivos recebem vigilância precoce; genótipo-negativos são liberados do acompanhamento intensivo.
4. Implicações Terapêuticas: Inibidores de miosina (mavacamten) eficazes independentemente do genótipo; terapias gênicas específicas no futuro.
5. Opções Reprodutivas: Diagnóstico pré-natal, teste genético pré-implantação.

Essenciais de Aconselhamento Genético

• Pós-teste: explicação do resultado, plano de cascata, discussão reprodutiva, cronograma de vigilância clínica.

Conceitos Emergentes

• Pontuações de risco poligênico modificando a penetrância monogênica.
• Gênios não-sarcomero (FLNC, ALPK3, TTN) expandindo o fenótipo.
• Terapias baseadas em RNA (silenciamento alelo-específico) em desenvolvimento pré-clínico.