Mutações Driver no Câncer: Oncogenes, Supressores Tumoral e Alvos Terapêuticos

Mutações driver conferem vantagem de crescimento seletivo às células cancerígenas; elas são causalmente implicadas na oncogênese. Distintas de mutações passageiras (neutras, acumulam aleatoriamente).

Duas Classes Principais

Origem

• Sômática (adquirida): >90% dos drivers; surgem durante a vida (mutágenos ambientais, erros de replicação, APOBEC).
• Germlinal (herdada): Síndromes de predisposição (ex., BRCA1/2, TP53 Li-Fraumeni, APC FAP). Presentes em todas as células.

Principais Vias Frequentemente Alteradas

• RTK/RAS/PI3K (crescimento/sobrevivência)
• p53/resposta a danos ao DNA
• Ciclo celular (RB, CDK4/6, ciclinas)
• Wnt/β-catenina
• TGF-β
• Remodelação de cromatina (SWI/SNF, modificadores de histona)

Implicações Terapêuticas

• Terapias direcionadas: Inibem drivers oncogênicos (ex., imatinibe para BCR-ABL, osimertinibe para EGFR, vemurafenibe para BRAF V600E).
• Letalidade sintética: Inibidores de PARP em cânceres mutados em BRCA.
• Resistência: Mutações secundárias, vias de bypass, plasticidade fenotípica.
• Ensaios clínicos baseados em biomarcador: Ensaios de cesta (baseados em mutação, não em tecido).

Identificar mutações driver via NGS (sequenciamento de próxima geração) é agora padrão em cânceres avançados para guiar a oncologia de precisão.