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Mutações de DNA e Câncer: Como Alterações Genéticas Impulsionam a Malignidade

O câncer é fundamentalmente uma doença genética causada por mutações acumuladas no DNA que interrompem os controles celulares normais sobre crescimento, morte e integridade do genoma.

Noções Básicas de DNA

• Dupla hélice de nucleotídeos: Adenina (A), Timina (T), Guanina (G), Citosina (C).
• A sequência codifica proteínas via código genético (códons → aminoácidos).
• Genoma humano: ~3 bilhões de pares de bases, ~20.000 genes codificadores de proteínas.

Classes de Mutações que Impulsionam o Câncer

Classe	Função Normal	Efeito da Mutação	Exemplos
Oncogenes	Promovem crescimento, sobrevivência (acelerador)	Ganho de função → ativação constitutiva	RAS, MYC, HER2, EGFR, BCR-ABL
Genes Supressores Tumoriais	Inibem proliferação, promovem reparo/apoptose (freios)	Perda de função (inativação bialélica)	TP53, RB1, PTEN, APC, BRCA1/2
Genes de Reparo de DNA	Corrigem erros de replicação, danos	Instabilidade genômica → acumulação de mutações	MLH1, MSH2, BRCA1/2, ATM
Manutenção de Telômeros	Limita a vida útil replicativa	Imortalização (promotor TERT, ALT)	TERT, TERC

Origens das Mutações

• Herdadas (germinativas): ~5–10% dos cânceres (ex.: BRCA, síndrome de Lynch). Presentes em todas as células.
• Adquiridas (somáticas): ~90–95%. Causas: radiação UV, carcinógenos do tabaco, vírus (HPV, HBV/HCV), produtos químicos, erros de replicação, inflamação.

Da Mutação ao Câncer: Marcas Registradas

Hanahan & Weinberg's hallmarks (atualização de 2022): sustentar proliferação, evadir supressores de crescimento, resistir à morte celular, permitir imortalidade replicativa, induzir angiogênese, ativar invasão/metástase, reprogramar metabolismo, evadir destruição imunológica, desbloquear plasticidade fenotípica, reprogramação epigenética não mutacional, microbiomas polimórficos, células senescentes. As mutações permitem essas capacidades.

Tradução Clínica

• Terapias direcionadas: inibidores de EGFR (pulmão), inibidores de BRAF/MEK (melanoma), inibidores de PARP (BRCA-mutado), TKIs (CML).
• Imunoterapia: Alta carga mutacional tumoral (TMB) → neoantígenos → resposta a inibidores de checkpoint.
• Biópsia líquida: monitoramento de ctDNA para resistência, doença residual mínima.

Entender a paisagem mutacional específica de um tumor possibilita a oncologia de precisão—combinando terapia com drivers moleculares.